アレル特異的遺伝子発現の定量的比較による腫瘍の新規診断法の確立に関する研究

通过定量比较等位基因特异性基因表达建立肿瘤新诊断方法的研究

• 批准号: 14030090
• 负责人: 村上 善則
• 金额: $ 19.26万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030090/
• 关键词: RNA difference plot; cSNP; 網膜芽細胞胞腫; TSLC1; ATL; DAL-1; 肺がん; 予後因子; がん抑制遺伝子; メチル化; 遺伝子多型; 遺伝子発現量; 対立遺伝子; ハプロタイプ

がんの遺伝子診断を発展させるためには、診断の標的となるがん関連遺伝子を新規に同定すること、並びに有用な診断法を確立することが重要である。これまでに、非小細胞肺がん抑制蛋白質TSLC1と、その分子経路を明らかにしてきた。1.TSLC1は免疫グロブリン・スーパーファミリー接着分子をコードし、アクチン結合性蛋白質DAL-1/4.1B、並びに広義の細胞極性に関わる蛋白質MPP3と結合する。そこで第一にTSLC1,DAL-1のがんの診断・治療の標的分子としての意義を検討した。そしてDAL-1のメチル化による不活化が原発性非小細胞肺がん103例中59例(57%)で認められること、特に腺がんでは臨床病期の進行に伴って有意にメチル化の頻度が上昇し、また腫瘍のメチル化が患者の全生存率、無再発生存率と有意な逆相関を示すことを見出し、DAL-1のメチル化が肺腺がんの予後因子となり得ることを明らかにした。2.一方、共同研究により、リンパ球では全く発現しないTSLC1が、原発性ATL芽球の全例で異所性発現を示すことを見出し、ATLに特異的な診断、治療の分子標的となり得ることを示した3.アレル特異的遺伝子発現の高度定量的検出法であるRNA Difference Plot (RDP)法を確立し、遺伝性腫瘍の同一家系内の保因者間で、変異アレルの相対発現量が著しい不均衡を示し、個人の表現型を修飾する可能性があることを示した。以上の解析により、TSLC1が上皮、神経由来の腫瘍の大部分で、特にその進展に伴い不活化し、がん抑制遺伝子として機能することが、さらに確認された。一方、TSLC1を介する細胞接着が、ATL細胞では組織浸潤や腫瘤形成といったATLに特徴的な病態の形成に関与する可能性が示唆される。ATLではTSLC1が治療標的分子としても働く可能性も示唆される。

为了开发癌症的遗传诊断，重要的是要确定针对诊断的新型基因，并建立有用的诊断方法。到目前为止，已经阐明了非小细胞肺癌抑制蛋白TSLC1及其分子途径。 1.TSLC1编码免疫球蛋白超家族粘附分子，并与肌动蛋白结合蛋白DAL-1/4.1B以及蛋白MPP3结合，在广泛意义上与细胞极性有关。因此，我们首先研究了TSLC1和DAL-1作为癌症诊断和治疗的靶标分子的重要性。 We also found that inactivation by DAL-1 by methylation is observed in 59 (57%) of 103 primary non-small cell lung cancers, and that in adenocarcinoma, the frequency of methylation is significantly increased with the progression of the clinical stage, and that tumor methylation is significantly inversely correlated with overall survival and recurrence-free survival in patients, revealing that DAL-1 methylation can be a肺腺癌的预后因素。 2。另一方面，协作研究发现，在淋巴细胞中根本不表达的TSLC1在所有主要ATL爆炸的情况下都表现出异位表达，并且它可以是ATL特异性诊断和治疗的分子靶标3。我们建立了RNA差异图（RDP）的表达（RDP），高度定量的代码分类方法，并表现出差异化的异样方法，并表现出代码分别的异常方法。等位基因在同一遗传肿瘤家族中的载体之间明显不平衡，并且可能会改变个体的表型。上述分析进一步证实，在大多数源自上皮和神经的肿瘤中TSLC1被灭活，尤其是其进展和作为癌症抑制基因的作用。另一方面，建议通过TSLC1通过TSLC1的细胞粘附参与ATL特异性病理的形成，例如组织侵袭和ATL细胞中的质量形成。还建议TSLC1也可以充当ATL中的治疗靶标分子。

项目成果

Detection of allelic imbalance in the gene expression of hMSH2 or PB1 in lymphocytes from pedigrees of HNPCC and RB by an RNA difference plot.

通过 RNA 差异图检测 HNPCC 和 RB 家系淋巴细胞中 hMSH2 或 PB1 基因表达的等位基因不平衡。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Human Genetics 49
• 作者: Murakami;Y.et al.
• 通讯作者: Y.et al.

Fukami, T., Murakami, Y.et al.: "Isolation of the mouse Tsll1 and Tsll2 genes, orthologues of the human TSLC1-like genes 1 and 2 (TSLL1 and TSLL2)."Gene. 323. 11-18 (2003)

Fukami, T., Murakami, Y.等人：“小鼠 Tsll1 和 Tsll2 基因的分离，它们是人类 TSLC1 样基因 1 和 2（TSLL1 和 TSLL2）的直系同源物。”基因。

Yageta, M., Murakami, Y.et al.: "Direct association of TSLC1 and DAL-1, two distinct tumor suppressor proteins in lung cancer"Cancer Research. 62. 5129-5133

Yageta, M., Murakami, Y.等人：“肺癌中两种不同的肿瘤抑制蛋白 TSLC1 和 DAL-1 的直接关联”癌症研究。

Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1, as a possible molecular marker for acute type of adult T-cell leukemia.

细胞粘附分子 TSLC1 的过度表达，作为急性成人 T 细胞白血病的可能分子标记。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Blood 105
• 作者: Sasaki;H.;Murakami;Y.;Morishita.K.;et al.
• 通讯作者: et al.

Fukuhara, H., Murakami, Y.et al.: "Promoter methylation of the TSLC1 and tumor suppression by its gene product in human prostate cancer"Japanese Journal of Cancer Research. 93. 605-609

Fukuhara, H., Murakami, Y.等人：“人前列腺癌中 TSLC1 的启动子甲基化及其基因产物对肿瘤的抑制”日本癌症研究杂志。