アレル特異的遺伝子発現の定量的比較による腫瘍の新規診断法の確立に関する研究

通过定量比较等位基因特异性基因表达建立肿瘤新诊断方法的研究

• 批准号: 14030090
• 负责人: 村上 善則
• 金额: $ 19.26万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030090/
• 关键词: RNA difference plot; cSNP; 網膜芽細胞胞腫; TSLC1; ATL; DAL-1; 肺がん; 予後因子; がん抑制遺伝子; メチル化; 遺伝子多型; 遺伝子発現量; 対立遺伝子; ハプロタイプ

がんの遺伝子診断を発展させるためには、診断の標的となるがん関連遺伝子を新規に同定すること、並びに有用な診断法を確立することが重要である。これまでに、非小細胞肺がん抑制蛋白質TSLC1と、その分子経路を明らかにしてきた。1.TSLC1は免疫グロブリン・スーパーファミリー接着分子をコードし、アクチン結合性蛋白質DAL-1/4.1B、並びに広義の細胞極性に関わる蛋白質MPP3と結合する。そこで第一にTSLC1,DAL-1のがんの診断・治療の標的分子としての意義を検討した。そしてDAL-1のメチル化による不活化が原発性非小細胞肺がん103例中59例(57%)で認められること、特に腺がんでは臨床病期の進行に伴って有意にメチル化の頻度が上昇し、また腫瘍のメチル化が患者の全生存率、無再発生存率と有意な逆相関を示すことを見出し、DAL-1のメチル化が肺腺がんの予後因子となり得ることを明らかにした。2.一方、共同研究により、リンパ球では全く発現しないTSLC1が、原発性ATL芽球の全例で異所性発現を示すことを見出し、ATLに特異的な診断、治療の分子標的となり得ることを示した3.アレル特異的遺伝子発現の高度定量的検出法であるRNA Difference Plot (RDP)法を確立し、遺伝性腫瘍の同一家系内の保因者間で、変異アレルの相対発現量が著しい不均衡を示し、個人の表現型を修飾する可能性があることを示した。以上の解析により、TSLC1が上皮、神経由来の腫瘍の大部分で、特にその進展に伴い不活化し、がん抑制遺伝子として機能することが、さらに確認された。一方、TSLC1を介する細胞接着が、ATL細胞では組織浸潤や腫瘤形成といったATLに特徴的な病態の形成に関与する可能性が示唆される。ATLではTSLC1が治療標的分子としても働く可能性も示唆される。

It is important to establish new rules for the development of genetic diagnosis and useful diagnostic methods. The protein TSLC1 and the molecular pathway of non-small cell lung are clearly identified. 1. TSLC1 binds to DAL-1/4.1B, a protein associated with cell polarity, and MPP3, a protein associated with cell polarity. The significance of TSLC1,DAL-1 as molecular targets for diagnosis and treatment is discussed. 59 (57%) of the 103 cases of primary NSCLC with DAL-1 inactivation were found to have an increased frequency of intentional DAL-1 inactivation and an increased overall survival rate, recurrence-free survival rate, and intentional inverse correlation with clinical progression. DAL-1 is the most important factor in the development of lung cancer. 2. A joint study was conducted to demonstrate the complete discovery of TSLC1, the complete demonstration of heterosexual discovery of protogenic ATL buds, the identification of ATL-specific diagnostic and therapeutic molecular targets, and the establishment of a highly quantitative method for the detection of heterosexual DNA by RNA Difference Plot (RDP). The difference in the amount of time between the two is not balanced, and the individual's phenotype is modified These analyses confirm that TSLC1 is involved in most of the epithelial and neurogenic tumors, especially in the progression of tumor activation and inhibition of tumor function. The relationship between TSLC1 and ATL cell proliferation and the pathogenesis of ATL was discussed. ATL is a therapeutic target molecule.

项目成果

Fukami, T., Murakami, Y.et al.: "Isolation of the mouse Tsll1 and Tsll2 genes, orthologues of the human TSLC1-like genes 1 and 2 (TSLL1 and TSLL2)."Gene. 323. 11-18 (2003)

Fukami, T., Murakami, Y.等人：“小鼠 Tsll1 和 Tsll2 基因的分离，它们是人类 TSLC1 样基因 1 和 2（TSLL1 和 TSLL2）的直系同源物。”基因。

Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1, as a possible molecular marker for acute type of adult T-cell leukemia.

细胞粘附分子 TSLC1 的过度表达，作为急性成人 T 细胞白血病的可能分子标记。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Blood 105
• 作者: Sasaki;H.;Murakami;Y.;Morishita.K.;et al.
• 通讯作者: et al.

Yageta, M., Murakami, Y.et al.: "Direct association of TSLC1 and DAL-1, two distinct tumor suppressor proteins in lung cancer"Cancer Research. 62. 5129-5133

Yageta, M., Murakami, Y.等人：“肺癌中两种不同的肿瘤抑制蛋白 TSLC1 和 DAL-1 的直接关联”癌症研究。

Inhibition of angiogenesis in human glioma cell lines by antisense RNA from the soluble guanylate cyclase genes, GUCY1A3 and GUCY1B3.

• DOI: 10.3892/or.12.1.47
• 发表时间: 2004-07
• 期刊: Oncology reports
• 影响因子: 4.2
• 作者: M. Saino;T. Maruyama;T. Sekiya;T. Kayama;Y. Murakami

Detection of allelic imbalance in the gene expression of hMSH2 or PB1 in lymphocytes from pedigrees of HNPCC and RB by an RNA difference plot.

通过 RNA 差异图检测 HNPCC 和 RB 家系淋巴细胞中 hMSH2 或 PB1 基因表达的等位基因不平衡。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Human Genetics 49
• 作者: Murakami;Y.et al.
• 通讯作者: Y.et al.