グリア貪食能低下と神経変性を伴った新規モデルの作製と神経変性修飾グリア因子の探索

アルツハイマー病は、脳にアミロイドβが蓄積し、神経細胞が傷害を受けることで発症すると考えられている。近年、神経細胞の周囲に数多く存在するグリア細胞の機能が注目されており、脳内デブリクリアランスといった神経傷害に対するグリアの応答の低下がアルツハイマー病の病態進行に寄与すると考えられているが、その詳細は明らかではない。そこで本研究では、グリアの貪食能低下が神経変性に及ぼす影響と分子メカニズムを調べるために、貪食能が低く、かつ神経変性を発症した新規病態モデルを創出し、貪食能低下時の病態の経時的変化とその関連遺伝子の同定を試みる。ショウジョウバエでは、貪食レセプターdraperをグリアで欠損すると、傷害神経の除去が著しく低下することが報告されている。そこで貪食能が著しく低下したショウジョウバエ（draper欠損変異体: drprΔ5）の特定の嗅覚神経細胞にGFPを発現させたショウジョウバエを作製し、小顎肢の切除により嗅覚神経の細胞体を除去することで、神経変性を誘導した。野生型のハエでは、小顎肢切断1日後には殆どの傷害神経がグリアにより貪食されて除去された。drprΔ5では、切断3日後までは傷害神経は残存していたが、切断7日後以降に傷害神経のクリアランスが観察されたことから、draperに代わる貪食の代償機構の存在を見出した。次に、draper代償機構に関わる候補遺伝子群を同定するため、遺伝的背景を合わせたdrprΔ5のホモ変異体とコントロール系統のAge7で未切断群と切断群の遺伝子発現解析を実施した。コントロールとdrprΔ5の発現上昇遺伝子を比べた結果、drprΔ5の切断群でのみ発現変動した遺伝子の中から、draperの代償機構として働く候補遺伝子を選定した。現在、遺伝子発現解析より選択した候補遺伝子の役割を実験的に明らかにするためのショウジョウバエの作製を進めている。

アルツハイマー病は、脳にアミロイドβが蓄積し、神経細胞が傷害を受けることで発症すると考えられている。近年、神経細胞の周囲に数多く存在するグリア細胞の機能が注目されており、脳内デブリクリアランスといった神経傷害に対するグリアの応答の低下がアルツハイマー病の病態進行に寄与すると考えられているが、その詳細は明らかではない。そこで本研究では、グリアの貪食能低下が神経変性に及ぼす影響と分子メカニズムを調べるために、貪食能が低く、かつ神経変性を発症した新規病態モデルを創出し、貪食能低下時の病態の経時的変化とその関連遺伝子の同定を試みる。ショウジョウバエでは、貪食レセプターdraperをグリアで欠損すると、傷害神経の除去が著しく低下することが報告されている。そこで貪食能が著しく低下したショウジョウバエ（draper欠損変異体: drprΔ5）の特定の嗅覚神経細胞にGFPを発現させたショウジョウバエを作製し、小顎肢の切除により嗅覚神経の細胞体を除去することで、神経変性を誘導した。野生型のハエでは、小顎肢切断1日後には殆どの傷害神経がグリアにより貪食されて除去された。drprΔ5では、切断3日後までは傷害神経は残存していたが、切断7日後以降に傷害神経のクリアランスが観察されたことから、draperに代わる貪食の代償機構の存在を見出した。次に、draper代償機構に関わる候補遺伝子群を同定するため、遺伝的背景を合わせたdrprΔ5のホモ変異体とコントロール系統のAge7で未切断群と切断群の遺伝子発現解析を実施した。コントロールとdrprΔ5の発現上昇遺伝子を比べた結果、drprΔ5の切断群でのみ発現変動した遺伝子の中から、draperの代償機構として働く候補遺伝子を選定した。現在、遺伝子発現解析より選択した候補遺伝子の役割を実験的に明らかにするためのショウジョウバエの作製を進めている。