生体防御のフロントライン:異物排出機能の破綻と病態

生物防御前线：异物排泄功能失效及病理状况

• 批准号: 15659080
• 负责人: 和田 守正
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659080/
• 关键词: ABC膜タンパク質; 排出ポンプ; P-gp; MDR1; 8オキソグアニン; 発がん感受性; 異物排出; 生体防御

外界に接している臓器で異物の進入を先ず阻むという「フロントラインの生体防御機能」としての異物排出蛋白質の役割を明らかにするために、動物モデルを用いて、異物排出蛋白質の機能欠損と分子病態との因果関係を証明する事を試みた。【1】P-gp/MDR1の欠損マウスを用いて分子病態解析と発がん感受性解析を計画した。腫瘍形成の検出感度を上げ、自然発がんの感受性を定量的に評価するために、家族性大腸ポリポーシスの責任遺伝子Apcの欠損アリルを導入し、MDR1・Apc遺伝子二重欠損マウスを作製した。以下、二重欠損マウスはP-gp/MDR1欠損マウスと、Apc遺伝子単独欠損マウスは野生型マウスと略記する。【2】P-gp/MDR1欠損マウスの小腸および大腸においては、DNA損傷の指標である8-oxo-dGが濃染されたが、野生型マウスでは染色される例はなかった。【3】P-gp/MDR1欠損マウスの腸管腫瘍形成は、野生型マウスに比べ腫瘍数・平均腫瘍径共に有意に低下していた。また、腫瘍径で3mm以上の腫瘍が認められた個体数もP-gp/MDR1欠損マウス群において有意に低かった。すなわち、「P-gp/MDR1は異物の排除により生体を防御しているが、一方では、発がんに促進的に関与する」ことが明らかになった。本研究結果は、今後、他の異物排出蛋白質群へと解析を拡大するための理論的根拠を与えるとともに、ヒト病態解析と疾患感受性予測へと拡大、発展させるための基盤を提示するものである。

Outside に meet し て い る viscera で eyewinker の into を ず resistance first む と い う "フ ロ ン ト ラ イ ン の raw body defenses" と し て の foreign body cut out protein の service を Ming ら か に す る た め に, animal モ デ ル を with い て discharge, foreign bodies, protein の function owe loss と molecular pathological と の causal masato is を prove す る matter を try み た. 【1】P-gp/MDR1 <s:1> underdamage ウスを use ウスを て molecular pathological analysis と release がん sensitivity analysis を plan た た. Swollen sores form の 検 を げ on the sensitivity and natural 発 が ん の susceptibility を に of quantitative evaluation of 価 す る た め に, familial colon ポ リ ポ ー シ ス の responsibility heritage 伝 Apc の son owe loss ア リ ル を import し, MDR1 Apc heritage 伝 double son owe loss マ ウ ス を cropping し た. Here, double owe damage マ ウ ス は P - gp/MDR1 owe loss マ ウ ス と, Apc but 伝 単 owe loss alone マ ウ ス は wild-type マ ウ ス と jot す る. [2] P - gp/MDR1 owe loss マ ウ ス の small intestine お よ び e. に お い て は, DNA damage の で あ る 8 - oxo - dG が thick dye さ れ た が, wild type マ ウ ス で は dyeing さ れ る example は な か っ た. [3] P - gp/MDR1 owe loss マ ウ ス の insufflate swollen sores は, wild type マ ウ ス に diameter than the average number of べ swollen sores, swollen sores were に deliberately low に し て い た. ま た, swollen sores more than 3 mm diameter で の swollen sores が recognize め ら れ た individual number も P - gp/MDR1 owe loss マ ウ ス group に お い て intentionally に low か っ た. す な わ ち, "P - gp/MDR1 は eyewinker の exclude に よ り raw body を defense し て い る が, one party で は, 発 が ん に promote に masato and す る" こ と が Ming ら か に な っ た. は, this research results in the future, he の foreign body eduction protein group へ と parsing を company, big す る た め の theory root 拠 を and え る と と も に, ヒ ト pathological parsing と disease susceptibility to measure へ と exhibition company, big, 発 さ せ る た め の base plate を prompt す る も の で あ る.

项目成果

Mochida, Y.他7名: "The role of P-glycoprotein in intestinal tumorigenesis : disruption of mdrla suppresses polyp formation in Apc^<Min/+> mice."Carcinogenesis. 24. 1219-1224 (2003)

Mochida, Y. 和其他 7 人：“P-糖蛋白在肠道肿瘤发生中的作用：mdrla 的破坏抑制 Apc^<Min/+> 小鼠中息肉的形成。”致癌作用。

Taniguchi, S.他12名: "Genetic polymorphism at the 5' regulatory region of MDR1 and its association with inter-individual variation of expression level in colon."Molecular Cancer Therapeutics. 2. 1351-1359 (2003)

Taniguchi, S. 和其他 12 人：“MDR1 5 调控区的遗传多态性及其与结肠中表达水平的个体间变异的关联。”《分子癌症治疗》2. 1351-1359 (2003)。

Konno, T.他7名: "Identification of Domains Participating in the Substrate Specificity of the Multidrug Resistance Proteins, MRP1 and MRP2."Journal of Biological Chemistry. 278. 22908-22917 (2003)

Konno, T. 和其他 7 人：“参与多药耐药蛋白 MRP1 和 MRP2 底物特异性的结构域的鉴定”。生物化学杂志 278. 22908-22917 (2003)