解毒・排出系の遺伝子多型に基づく薬剤応答、副作用の予測

基于解毒/排泄系统基因多态性预测药物反应和副作用

• 批准号: 12204087
• 负责人: 和田 守正
• 金额: --
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204087/
• 关键词: 解毒抱合; 遺伝子多型; 薬効; 副作用; cMOAT; MRP2; Dubin-Johnson症候群; ABCトランスポーター; 排出機構

薬効、副作用の遺伝的背景を把握して、遺伝子多型に基ずく、個々人に最適化されたテーラーメード治療の実現が期待されるが、ようやく始まったばかりである。一方、薬剤の解毒酵素系の遺伝子多型が薬剤への応答性と副作用に重大な影響を持つと考えられている。しかしながら、解毒抱合体の生体外への排出機構が薬剤の体内動態にさらに大きく関与することが明らかにされはじめ、この機構を解毒の第三相反応とする概念が定着しつつある。我々は、ヒトcMOAT/MRP2遺伝子を単離し、遺伝性疾患のDubin-Johnson症候群の責任遺伝子であることを遺伝学的に証明することによって、cMOAT/MRP2蛋白質が第三相解毒系異物排出ポンプの実体であることを明らかにした。一方、ESTデータベースによれば、さらに70の機能未知のABCトランスポーター遺伝子が存在する。このような背景から本研究は、ゲノムワイドの遺伝子多型アプローチを補足、検証するために、第三相解毒系を担うABCトランスポーター遺伝子群をモデル系として、遺伝子多型に基ずいた薬効、副作用の予測系の構築を目指す。平成12年度には、【1】喘息患者に対するロイコトリエン阻害剤、および小児白血病患者に対する抗がん剤の薬効、副作用データおよび末梢血検体の収集を、患者の同意を得て開始し、【2】ABCトランスポーターの基質薬剤データベースを作成するために、MDR1、MRP1、MRP2およびMRP3遺伝子の導入細胞を用いて、蛍光モデル基質の輸送に対する阻害活性を指標にする基質スクリーニング系構築の予備実験を終了した。

の 薬 unseen, side effects but 伝 background を grasp し て, but 伝 polymorphism に base ず く, 々 man に optimization さ れ た テ ー ラ ー メ ー の ド treatment be が now expect さ れ る が, よ う や く beginning ま っ た ば か り で あ る. Party, 薬 tonic の detoxification enzymes is の heritage 伝 son polymorphism が 薬 tonic へ の 応 a sexual と side effects に な significant influence を hold つ と exam え ら れ て い る. し か し な が ら, detoxification fit の born in vitro へ の eduction institutions が 薬 tonic の body dynamic に さ ら に big き く masato and す る こ と が Ming ら か に さ れ は じ め, こ の institutions を detoxification の third instead 応 と す る concept が fixed on し つ つ あ る. I 々 は, ヒ ト cMOAT/MRP2 posthumous son 伝 を 単 し, heritage 伝 disorder の Dubin の responsibility - Johnson syndrome heritage 伝 son で あ る こ と を heritage 伝 learn に prove す る こ と に よ っ て, cMOAT/MRP2 protein が detoxification is a foreign body in the third phase discharge ポ ン プ の be body で あ る こ と を Ming ら か に し た. Party, EST デ ー タ ベ ー ス に よ れ ば, さ ら に 70 の function unknown の ABC ト ラ ン ス ポ ー タ ー heritage 伝 son が exist す る. こ の よ う な background か ら は, this study ゲ ノ ム ワ イ ド の posthumous son 伝 polymorphism ア プ ロ ー チ を complement, 検 す る た め に detoxification system, the third phase を bear う ABC ト ラ ン ス ポ ー タ ー heritage 伝 subgroup を モ デ ル department と し て, but 伝 polymorphism に base ず い た 薬 の unseen, side effects to the measuring system の build を refers す. Pp.47-53 12 に は, 【 1 】 patients with breathing に す seaborne る ロ イ コ ト リ エ ン resistance against tonic, お よ び small where leukemia patients に す seaborne る resistance が ん tonic の 薬 unseen, side effects デ ー タ お よ 検 び peripheral blood body の 収 の agree を を, patients should start て し, [2] the ABC ト ラ ン ス ポ ー タ ー の matrix 薬 tonic デ ー タ ベ ー ス を made す る た め に, MD R1, MRP1, MRP2 お よ び MRP3 posthumous son 伝 の import cells を using い て 蛍 light モ デ ル matrix の conveying に す seaborne る resistance against active を index に す る matrix ス ク リ ー ニ ン グ system constructing の reserve be 験 を end し た.

项目成果

Harada,T., et. al: "Alu-associated interstitial deletions and chromosomal rearrangement in two human multidrug resistant cell lines."International Journal of Cancer. 86. 506-511 (2000)

原田，T.，等。

Nagayama,J., et. al: "Retrovirus insertion and transcriptional activation of the multidrug resistance (mdr1a) gene in leukemias treated by a chemotherapeutic agent in vivo."Blood. 97. 759-766 (2001)

Nagayama，J.，等。

Tada,Y., et. al: "MDR1 gene overexpression and altered degree of methylation at the promoter region in bladder cancer during chemotherapeutic treatment."Clinical Cancer Research. 6. 4618-4627 (2000)

田田，Y.，等。

Harada,T., et. al: "The specific expression of three novel splice variant forms of human metalloprotease-like disintegrin-like cystein-rich protein 2 gene in brain tissues and gliomas."Japanese Journal of Cancer Reseach. 91. 1001-100 (2000)

原田，T.，等。