イオウ原子の非結合性相互作用を機軸とする斬新な創薬メソドロジーの構築

构建以硫原子非键相互作用为中心的新型药物发现方法

基本信息

批准号：
16659030
负责人：
長尾善光
金额：
$ 1.86万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659030/
关键词：
非結合性相互作用創薬メソドロジーラベプラゾール X線結晶構造解析プロテアーゼ阻害剤不斉プンメラー反応チオリシスアルコリシス含イオウ常用医薬品官能基計算化学タンパク複合体結晶構造抗生物質メチシリン耐性菌

项目摘要

我々は、イオウ原子と各種ヘテロ原子(金属イオンも含む)との非結合性相互作用をニューファーマコフォアとする独創的な創薬研究概念を機軸として既に創薬メソドロジーの構築に関する種々の研究成果を報告している。平成17年度は、分子内非結合性S…X(X=O,N,S,ハロゲン,Znイオン)相互作用を基盤とする医薬品(候補)分子の評価、設計、新規合成法の開発について次ぎのような研究成果を挙げた。すなわち、抗潰瘍剤ラベプラゾールのプロドラッグとしての生体内反応機構に分子内非結合性S…N相互作用が関与していることを種々の結晶性誘導体のX線結晶構造解析及び生体模擬反応によって明らかにした。次いで、プロテアーゼ阻害剤の合成開発に有用なキラルな新規化合物の合成を、分子間及び分子内非結合性S…O相互作用を基盤とする斬新な高立体選択的不斉プンメラー反応によって達成した。その際、分子内非結合性S…O相互作用をキラルスルホキシド体のX線結晶構造解析によって明らかにし、キラルスルホキシド体とアミド系反応溶媒分子との分子間非結合性S…O相互作用をCold-Spray lonaization Mass Spectrometry(CSI-MS)分析によって明らかにした。さらに、リュウマチ性関節炎や喘息に関する急性及び慢性の炎症治療薬開発に有効とされているホスホジエステラーゼ(PDE4)阻害剤の探索を目指し、我々は光学活性フタラジノン誘導体の合成をメゾシクロヘキセンジカルボン酸無水物のキラルチアゾリジンチオンを用いる光学分割によって達成した。これに関連して、極く最近我々は新規なキラル二官能性スルホンアミド系触媒を開発し、画期的な各種メゾジカルボン酸無水物の触媒的高エナンチオ選択的チオリシス及びアルコリシスの開発に成功した。さらに、この酸・塩基二官能性スルホンアミド系触媒をジエチル亜鉛と反応させて合成した新規なキラル二官能性スルホンアミド亜鉛架橋型触媒と無水酢酸を活用して、メゾ2-Bocアミノ-2-アルキル-1,3-ジオール体の非酵素的エナンチオ選択的アセチル化反応の開発にも成功した。触媒と基質との非共有結合性相互作用の可能性は、CSI-MS分析によって証明した。

我们已经报道了有关药物发现方法的构建的各种研究结果，以及巧妙的药物发现研究概念，其中硫酸原子与各种杂原子（包括金属离子）之间的非结合相互作用是新的药效团。在2005年，我们基于分子内非键入S ... x（x = o，n，s，s，halogen，zn ions）相互作用的药物（候选）分子的新型合成方法的评估，设计和开发的研究结果。换句话说，通过X射线晶体结构分析和各种晶体衍生物的生物体反应揭示了分子内的非键SN相互作用，这涉及体内反应机制作为抗硫磺剂Rabeprazole的前药。然后通过基于基于分子间和分子内的非分子非键相互作用来实现新型手性化合物的合成，可用于蛋白酶抑制剂的合成发展。在这种情况下，通过X射线晶体学分析X射线硫氧化氧化物形式的X射线晶体学分析以及分子间的非键合S ... O通过冷弹药巨大的质谱分析（CSSI）揭示了分子内的非构造S ... O相互作用。此外，我们旨在寻找被认为在与类风湿关节炎和哮喘相关的急性和慢性炎症药物中有效的磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂，我们通过使用手性硫型硫代硫酸盐和hi二酸酯的光合分辨率来合成光学活跃的苯唑酮衍生物的合成赤霉素。在这种情况下，我们最近开发了基于新型的手性磺胺酰胺基催化剂，并成功地开发了开创性的催化催化高对映选择性硫醇硫化和酗酒，并对各种中粒羧基酸酐进行了酗酒。此外，我们通过利用一种新型手性手性硫酰胺锌交叉链链催化剂和乙乙二醇化合物，通过与这种酸碱固定型抗反应型甲基酸硫唑酸硫酸酶，通过使用一种新型的手性硫酰胺锌交叉催化剂和乙酸性甲基氢化酸含量，通过与该酸性抑制剂的抗酸酶进行反应。 CSI-MS分析证明了催化剂与底物之间非共价相互作用的可能性。