イオウ原子の非結合性相互作用を機軸とする斬新な創薬メソドロジーの構築

构建以硫原子非键相互作用为中心的新型药物发现方法

• 批准号: 16659030
• 负责人: 長尾 善光
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659030/
• 关键词: 非結合性相互作用; 創薬メソドロジー; ラベプラゾール; X線結晶構造解析; プロテアーゼ阻害剤; 不斉プンメラー反応; チオリシス; アルコリシス; 含イオウ常用医薬品; 官能基; 計算化学; タンパク複合体結晶構造; 抗生物質; メチシリン耐性菌

我々は、イオウ原子と各種ヘテロ原子(金属イオンも含む)との非結合性相互作用をニューファーマコフォアとする独創的な創薬研究概念を機軸として既に創薬メソドロジーの構築に関する種々の研究成果を報告している。平成17年度は、分子内非結合性S…X(X=O,N,S,ハロゲン,Znイオン)相互作用を基盤とする医薬品(候補)分子の評価、設計、新規合成法の開発について次ぎのような研究成果を挙げた。すなわち、抗潰瘍剤ラベプラゾールのプロドラッグとしての生体内反応機構に分子内非結合性S…N相互作用が関与していることを種々の結晶性誘導体のX線結晶構造解析及び生体模擬反応によって明らかにした。次いで、プロテアーゼ阻害剤の合成開発に有用なキラルな新規化合物の合成を、分子間及び分子内非結合性S…O相互作用を基盤とする斬新な高立体選択的不斉プンメラー反応によって達成した。その際、分子内非結合性S…O相互作用をキラルスルホキシド体のX線結晶構造解析によって明らかにし、キラルスルホキシド体とアミド系反応溶媒分子との分子間非結合性S…O相互作用をCold-Spray lonaization Mass Spectrometry(CSI-MS)分析によって明らかにした。さらに、リュウマチ性関節炎や喘息に関する急性及び慢性の炎症治療薬開発に有効とされているホスホジエステラーゼ(PDE4)阻害剤の探索を目指し、我々は光学活性フタラジノン誘導体の合成をメゾシクロヘキセンジカルボン酸無水物のキラルチアゾリジンチオンを用いる光学分割によって達成した。これに関連して、極く最近我々は新規なキラル二官能性スルホンアミド系触媒を開発し、画期的な各種メゾジカルボン酸無水物の触媒的高エナンチオ選択的チオリシス及びアルコリシスの開発に成功した。さらに、この酸・塩基二官能性スルホンアミド系触媒をジエチル亜鉛と反応させて合成した新規なキラル二官能性スルホンアミド亜鉛架橋型触媒と無水酢酸を活用して、メゾ2-Bocアミノ-2-アルキル-1,3-ジオール体の非酵素的エナンチオ選択的アセチル化反応の開発にも成功した。触媒と基質との非共有結合性相互作用の可能性は、CSI-MS分析によって証明した。

I am 々は, イオウ atoms and various ヘテロ atoms (metal イオンもcontaining む) and non-binding interaction をニューファーマコフォアとThe original research concept of なCreative Research Concept and the Mechanical Axis として are the same as the にChosen メソドロジーのConstruction of に关するkind of 々のResearch Results をReport している. Heisei 17 year, intramolecular non-binding S...X (X=O,N,S,Horonium,Znイオン) interaction base plate The evaluation, design, and synthesis of new pharmaceutical drug (candidate) molecules have been carried out and the research results have been published.すなわち, anti-ulcer disease resistance mechanism, intramolecular non-binding S...N interaction X-ray crystallographic structure analysis of the crystalline inducer of the がseki and していることをkinds of 々のcrystalline inducer and the びbiotic simulation reaction of the て明らかにした. Synthesis of new and useful new compounds, intermolecular and intramolecular The non-binding S...O interaction is based on the new high-dimensional selection of non-binding S...O interaction and the realization of the new high-dimensional selection. Intra-molecular non-binding S…O interaction, X-ray crystal structure analysis of the body, Cold-Spray, a non-binding S...O interaction between molecules, and a キラルスルホキシド body, a reaction solvent molecule Lonaization Mass Spectrometry (CSI-MS) analysis is done.さらに、リュウマチarthritis and wheezing, acute and chronic inflammation treatmentにeffectiveとされているホスホジエステラーゼ(PDE4) hinder the exploration of the object. , I am the synthetic 々は optically active フタラジノン inducer をメゾシクロヘキセンジカルボThe anhydrous anhydrous anhydride of anhydrous anhydrous acid was used to achieve the purpose of optically dividing the anhydrous acid.これにrelated して, extremely く Recently I 々は new regulations なキラル二functionality スルホンアミド Department Catalyst を开発し, painting period な various The high-density acid anhydrous acid catalyst of the メゾジカルボンのcatalyst has been successfully selected by the チオリシス and the びアルコリシスのにした.さらに, この acid, difunctional スルホンアミド series catalyst をジエチル亜 lead と reaction応させてsynthetic new standard なキラルbifunctional スルホンアミド亜lead bridge type catalystとAnhydrous anhydrous anhydrous acid, して, メゾ2-Bocアミノ-2-アルキル-1,3-ジThe non-enzyme エナンチオselected オールbody's アセチルchemical reaction の开発にもsuccessfulした. The possibility of non-shared binding interactions between catalysts and substrates has been proven, and CSI-MS analysis has proved it.

项目成果

Practical Synthesis of Chiral cis-Cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylic Acid Derivatives by Utilizing (4S)-Isopropyl-1,3-thizolidine-2-thione

(4S)-异丙基-1,3-噻唑烷-2-硫酮实际合成手性顺-环己-4-烯-1,2-二甲酸衍生物

• 发表时间: 2005
• 期刊: Heterocycles 65・5
• 作者: Tateyama;M.;Abe H.;Nakata;H.;Saitoh;O.;Kubo;Y.;Yoshimitsu Nagao
• 通讯作者: Yoshimitsu Nagao

Intramolecular nonbonded S...O interaction in acetazolamide and thiadiazolinethione molecules in their dimeric crystalline structures and complex crystalline structures with enzymes

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2004.09.103
• 发表时间: 2004-11
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Y. Nagao;Takashi Honjo;Hitoshi Iimori;S. Goto;S. Sano;M. Shiro;K. Yamaguchi;Y. Sei