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非結合性相互作用を有する新規分子の合成とその医薬品リード化合物開発への応用

具有非键相互作用的新分子的合成及其在药物先导化合物开发中的应用

基本信息

批准号：
10169247
负责人：
長尾善光
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

血圧降下剤開発の共同研究過程で、各種アシルイミノチアジアゾリン誘導体を合成しアンジオテンシンII(AII)受容体拮抗活性テストに付したところ強力な拮抗作用を示す新規化合物の合成開発に成功した。多数の合成化合物のなかから3種の結晶化合物をX線結晶解析に供したところ、全ての化合物において分子内非結合性S・・・O相互作用の存在が示唆される知見が得られた。更に簡単な4種のモデル化合物を合成しX線結晶解析に付したところ、同様に非結合性S・・・O相互作用の存在が示唆された。そこで、ab initio MO計算にて詳細に検討したところ、S・・・O相互作用を示すアシル基の回転異性体が最も安定であることが明らかとなった。硫黄原子を酸素原子に変えたアシルイミノオキサジアゾリン誘導体のAII受容体拮抗活性は低下していることも明らかとなった。この様な非結合性S・・・O相互作用は多数の医薬品リード化合物分子内に存在することが期待された。われわれは独自に合成したキラルなチオジグリコール酸モノアミドスルホキシド体分子内においてスピロ型のS・・・O相互作用の存在をそのX線結晶解析によって明らかにした。更に、ヒドラジン水和物とアリルブロミドを原料とするメルカプトビシクロトリアゾリウムクロリド体の実用的合成を共同研究下に達成し、その1β-メチルカルバペネム骨格への導入により強力抗菌剤ビアペネムの合成法を確立した。ビアペネムのX線結晶解析、^1H-及び^<13>C-NMR分析、重水素化実験等から、ビアペネム分子内にS・・・O非結合性相互作用やCH・・・O水素結合の存在を明らかにした。ジフェン酸のチアゾリジン-2-チオンジアミド体のX線結晶解析と^1H-NMR分析から、CH・・・π相互作用の存在を証明することに成功した。

During the joint research process for the development of blood pressure-lowering agents, various ashirdinechirdin-inducing agents were synthesized to demonstrate the receptor antagonistic activity of ashirdinechirdin-II (AII) and the synthesis and development of new compounds that demonstrate strong antagonistic effects were successful. X-ray crystallographic analysis of most of the synthesized compounds revealed the existence of intramolecular nonbinding S···O interactions. In addition, the existence of non-binding S···O interactions in the synthesis, X-ray crystallographic analysis and synthesis of four simple compounds was demonstrated. The ab initio MO calculation is discussed in detail. The S···O interaction is shown in the most stable form. The sulfur atom is the most potent receptor antagonist in the world. These non-binding S···O interactions are expected to occur within most pharmaceutical compounds. X-ray crystallographic analysis of the existence of intramolecular S··O interactions in the form of a single crystal. In addition, under the joint study of synthesis of raw materials of water and organic compounds, a synthesis method of strong antibacterial agent was established for the introduction of 1β-organic compounds into the culture medium. X-ray crystallographic analysis,^1H-and ^<13>C-NMR analysis, heavy water chemistry, etc. of the complex, intramolecular S···O nonbinding interactions, and the existence of CH···O water binding are becoming apparent. X-ray crystallographic analysis and 1H-NMR analysis of the crystal structure of the organic phase and the existence of CH···π interaction were successfully demonstrated.