網膜性色素変性症RP9の原因遺伝子PAP-1の機能と診断マーカー,治療薬の確立

PAP-1（视网膜色素变性RP9基因）的功能以及诊断标志物和治疗药物的建立

• 批准号: 16659469
• 负责人: 有賀 寛芳
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659469/
• 关键词: 神経科学; 遺伝学; プロテオーム; 神経変性疾患; ゲノム; PAP-1; 網膜性色素変性症; スプライシング; 網膜細胞死; スプライソソーム; Pim-1; Prp3; CIR

我々は癌遺伝子タンパク質c-Mycの機能解析を長らく研究しており、c-mycと協調的に細胞癌化を行なうセリン/スレオニンキナーゼPim-1とc-Mycとのシグナル伝達経路を解明すべく、Pim-1結合タンパク質の同定を行なってきた。PAP-1はPim-1結合タンパク質として我々が同定した新タンパク質であり、Pim-1のリン酸化ターゲットである。PAP-1はPim-1リン酸化に依存してCIR,U2AF35などと結合しスプライシング因子として機能する。一方、イギリスの眼科医・Keenとの共同研究によりPAP-1は今まで不明であったRP9の原因遺伝子であることが判明した。現在までに、3患者のPAP-1にアミノ酸変異が同定され、del664T変異では現実にPAP-1はU2AF35、後述の我々が同定した新規PAP-1結合タンパク質PAPA-1との結合が消失しスプライシング能の異常が観察されたPAP-1結合因PAPA-1は核小体に局在する。スプライソソームの構成成分であるsnRNPsはその成熟の過程で核小体やその近辺にあるcoiled bodyを通過し修飾を受けることが最近明らかとなりつつあり、PAP-1もまた細胞種によっては核小体に局在する事を考えあわせるとPAP-1とPAPA-1はスプライソソームの成熟過程にも関与すると考えられる。更に、RP原因遺伝子産物少なくても4種類のスプライシング因子が存在する。そこで、これらのタンパク質とPAP-1との結合部位、特異的な局在に必要な部位を決定した。

I 々 は carcinoma heritage 伝 son タ ン パ ク qualitative c - Myc の function analytical を long ら く research し て お り, c - Myc と coordinated に cell cancerization を line な う セ リ ン / ス レ オ ニ ン キ ナ ー ゼ と Pim - 1 c - Myc と の シ グ ナ ル 伝 da 経 road を interpret す べ く, combining Pim - 1 タ ン パ ク qualitative の with fixed line を な っ て き た. PAP - 1 は combining Pim - 1 タ ン パ ク qualitative と し て I 々 が with fixed し た new タ ン パ ク qualitative で あ り, Pim - 1 の リ ン acidification タ ー ゲ ッ ト で あ る. は Pim PAP - 1-1 リ ン acidification に dependent し て CIR, U2AF35 な ど と combining し ス プ ラ イ シ ン グ factor と し て function す る. Party, イ ギ リ ス の ophthalmic medical, Keen と の joint research に よ り は this PAP - 1 ま で unknown で あ っ た RP9 の reason but 伝 child で あ る こ と が.at し た. Now ま で に の PAP - 1, 3 patients に ア ミ ノ acid - different が with fixed さ れ, del664T - different で は now be に PAP - 1 は U2AF35, after above の I 々 が with fixed し た new rules combined with PAP - 1 タ ン パ ク PAPA - 1 と の combining が disappear し ス プ ラ イ シ ン グ can の abnormal が 観 examine さ れ た PAP - 1 combination for PA The に nucleosome of PA-1 is localized in する. The スプラ ソソ ソソ ム ム ム components of the <s:1> であるsnRNPs そ そ the maturation process of the <s:1> で nucleosome やそ is close to 辺にあるcoiled Body を by け し modified を る こ と が Ming recently ら か と な り つ つ あ り, PAP - 1 も ま た cells of に よ っ て は nucleosome に bureau in す る matter を exam え あ わ せ る と PAP - 1 と PAPA - 1 は ス プ ラ イ ソ ソ ー ム の maturation に も masato and す る と exam え ら れ る. There are more に and RP reasons for the scarcity of 伝 sub-products なくて に four types of スプラ シ グ グ グ factors が existing する. そ こ で, こ れ ら の タ ン パ ク と PAP - 1 と の combining site, specific を な bureau in に な necessary part of the decision し た.

项目成果

A novel nucleolar protein, PAPA-1, induces growth arrest as a result of cell cycle arrest at the G1 phase

一种新型核仁蛋白 PAPA-1 可因细胞周期停滞在 G1 期而诱导生长停滞

• 发表时间: 2004
• 期刊: Gene 340
• 作者: Kuroda;T.S. et al.
• 通讯作者: T.S. et al.

Association of PAP-1 and Prp3p, the products of causative genes of dominant retinitis pigmentosa, in the tri-snRNP complex

• DOI: 10.1016/j.yexcr.2004.08.022
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Maita, H;Kitaura, H;Iguchi-Ariga, SMM
• 通讯作者: Iguchi-Ariga, SMM

PAP-1, the mutated gene underlying the RP9 from of dominant Retinitis pigmentosa, is a splicing factor

PAP-1 是显性视网膜色素变性 RP9 的突变基因，是一种剪接因子

• 发表时间: 2004
• 期刊: Exp.Cell Res. 300
• 作者: Maita;H.et al.
• 通讯作者: H.et al.

CIR, a corepressor of CBF1, binds to PAP-1 and effects alternative splicing

CIR 是 CBF1 的辅阻遏物，与 PAP-1 结合并影响选择性剪接

• 发表时间: 2005
• 期刊: Exp.Cell Res 303
• 作者: Maita;H. et al.
• 通讯作者: H. et al.

別冊・医学のあゆみ,「パーキンソン病」-最新動向

单册：医学史、“帕金森病”-最新趋势

• 发表时间: 2005
• 作者: 有賀寛芳;有賀早苗;平 敬宏
• 通讯作者: 平 敬宏