パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能解析

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析

• 批准号: 20023003
• 负责人: 有賀 寛芳
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023003/
• 关键词: DJ-1; パーキンソン病; ドパミン; ミトコンドリア; 複合体I; チロシン水酸化酵素; DJ-1結合化合物; 創薬; 酸化ストレス; チロシンヒドロキシラーゼ; 活性酸素; 癌遺伝子; 神経変性疾患治療薬

DJ-1はその機能から、家族性パーキンソン病のみならず、弧発性パーキンソン病発症に関与している可能性が高いが、その詳細は不明である。DJ-1は、ドパミン合成・分泌系に直接関与し、正に制御した。また、ミトコンドリア複合体Iに直接結合し、活性を制御すると同時に、DJ-1欠損マウス由来細胞では、ミトコンドリア膜電位の大幅な低下が見られたことから、DJ-1はミトコンドリア機能の正の制御因子であることが明らかとなった。1.DJ-1のドパミン合成・分泌系の制御ドパミンはチロシンから2つの酵素(チロシン水酸化酵素、L-DOPA脱炭酸酵素)により合成され、VMAT2により顆粒化される。DJ-1はこれらのタンパク質遺伝子の転写活性化、あるいはタンパク質相互作用を通じて酵素活性を正に制御した。2.ミトコンドリア制御因子としてのDJ-1DJ-1はミトコンドリア複合体IのサブユニットであるNDUFA4,ND1と調節結合し、複合体Iと共局在した。細胞への酸化ストレス付加により、DJ-1のNDUEA4,ND1への結合が増加した。更に、DJ-1ノックダウン細胞では複合体Iの活性が低下し、DJ-1の導入により部分的に活性が復帰したことから、DJ-1はミトコンドリア複合体Iの正の制御因子であることが明らかとなった。DJ-1ノックアウトマウス由来細胞ではミトコンドリアの膜電位が大幅に低下していた。この細胞ではDJ-1のミトコンドリア移行が増加しており、Parkinのミトコンドリア移行も観察された。また、ミトコンドリアに移行したDJ-1はモノマーである可能性が示唆された。3.DJ-1結合化合物による創薬既に同定したDJ-1結合化合物Bはパーキンソン病モデルラットへの腹腔内投与によりドパミン神経細胞死と行動異常を抑制した。また、DJ-1結合化合物Bの改変体を複数作成し、より活性の高い化合物を得ることに成功した。

DJ-1 has a high probability of functional, familial, spontaneous, and/or detailed disease development. DJ-1 is directly related to the synthesis and secretion system, and is controlled by it. DJ-1 is deficient in its ability to bind directly to and control the activity of the complex. It is due to a large decrease in membrane potential of the cell. DJ-1 is also responsible for the positive control factor of its activity. 1. DJ-1 gene synthesis and secretion system control system control system, two enzymes (CDR3 hydrase, L-DOPA decarboxylase) synthesis, VMAT2 granulation. DJ-1 responds to changes in the activity of protein molecules, and to changes in the activity of enzymes through protein interactions. 2. DJ-1 DJ- The combination of DJ-1 and NDUEA4,ND-1 increased. In addition, DJ-1 cells have reduced activity of complex I, and DJ-1 cells have increased activity of complex I. DJ-1 cells have increased activity of complex I, and DJ-1 cells have increased activity of complex I. DJ-1: The membrane potential of the cell from which it originated is significantly lower. This cell is DJ-1, and it's going to increase, and it's going to be Parkin. Dj-1 is the most likely candidate for the post. 3. DJ-1 combined with compound B inhibited the abnormal action of neurons in the abdominal cavity. DJ-1 was successfully synthesized in combination with the modification of compound B.

项目成果

Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson' S disease

DJ-1的功能及其在帕金森病治疗中的应用

• 发表时间: 2012
• 作者: Maita;C.;Ariga H.
• 通讯作者: Ariga H.

DJ-1 binds to mitochondrial complex I and maintains its activity

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.10.025
• 发表时间: 2009-12-18
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hayashi, Takuya;Ishimori, Chikako;Iguchi-Ariga, Sanae M. M.
• 通讯作者: Iguchi-Ariga, Sanae M. M.

Oxidative stress induction of DJ-1 protein in reactive astrocytes scavenges free radicals and reduces cell injury.

• DOI: 10.4161/oxim.2.1.7985
• 发表时间: 2009-01
• 期刊: Oxidative medicine and cellular longevity
• 作者: Yanagida T;Tsushima J;Kitamura Y;Yanagisawa D;Takata K;Shibaike T;Yamamoto A;Taniguchi T;Yasui H;Taira T;Morikawa S;Inubushi T;Tooyama I;Ariga H
• 通讯作者: Ariga H

DJ-1 protects against neurodegeneration caused by focal cerebral ischemia and reperfusion in rats

• DOI: 10.1038/sj.jcbfm.9600553
• 发表时间: 2008-03-01
• 期刊: JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM
• 影响因子: 6.3
• 作者: Yanagisawa, Daijiro;Kitamura, Yoshihisa;Ariga, Hiroyoshi
• 通讯作者: Ariga, Hiroyoshi

DJ-1-binding compounds prevent oxidative stress-induced cell death and movement defect in Parkinson's disease model rats

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05327.x
• 发表时间: 2008-06-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Miyazaki, Shin;Yanagida, Takashi;Ariga, Hiroyoshi
• 通讯作者: Ariga, Hiroyoshi