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パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能解析

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析

基本信息

批准号：
18023002
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 5.25万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

1)DJ-1の機能解析-ドパミン生合成におけるDJ-1の機能DJ-1はTH, DDCに直接結合し、活性を正に制御することを明らかにした。パーキンソン病患者で見られるDJ-1変異体にはその活性がない。また、ヘテロ変異体は野生型DJ-1に対し、dominant negative効果を示し、ヘテロ変異も発症の一因となることが示唆された。H_2O_2, 6-OHDAなどで細胞に酸化ストレスを与えると、DJ-1の106番月のシステイン(C106)が、-SOH, SO_2H, SO_3Hと酸化される。軽度のC106酸化はTH, DDC活性を上昇させ、過度の酸化は逆に活性抑制を示したことにより、弧発性パーキンソン病発症におけるDJ-1機能が類推された。2)DJ-1とDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬への応用虚血性脳梗塞モデルラット脳へのDJ-1注入により顕著に症状が抑制された。DJ-1結合化合物は、DJ-1のC106への過度の酸化を抑制することで、DJ-1活性を維持することを明らかとした。更に、DJ-1結合化合物の更なる活性上昇を狙って、in silicoで構造改変した。また、250万化合物ライブラリーを使ったin silico大規模スクリーニングで、DJ-1結合化合物を複数単離した。

の function parsing DJ - 1-1) ドパミン biosynthesis におけはの function DJ る DJ - 1-1 TH, DDC に directly combined し, active を is に suppression することを Ming らかにした. Youdaoplaceholder0 パキソソソソ patients で see られるDJ-1 variant ににそそ <s:1> activity がなられる. また, ヘテロ - variant は wild-type DJ - 1 にし seaborne, dominant negative working fruit をし, ヘテロ - different もの発 disease due to となることが in stopping された. H_2O_2, 6 - OHDA などで cells に acidification ストレスを and えるとの 106 times, DJ - 1 month のシステイン (C106) が, SOH, SO_2H, SO_3H と acidification される. 軽 degrees の C106 acidification は TH, DDC active を rise させ, excessive の acidification は inverse に active suppression を shown したことにより, arc 発パーキンソ発ン disease syndrome におけ function がる DJ - 1 on された. 2) combined with compound と DJ DJ - 1-1 による経 god - disorder treatment 薬への応 virtual 脳 hemorrhagic infarction モデルラット脳への DJ - 1 injection により顕 the に symptoms が inhibit された. Combined with compound は, DJ DJ - 1-1 の C106 への excessive の acidification を inhibit することで, DJ - 1 active を maintain することを Ming らかとした. The activity of the more に and DJ-1 binding compounds increased by <s:1> and なる, and the structure of the をって and in silicoで changed by た and た. また, 2.5 million compounds ライブラリーを make った in silico large-scale スクリーニングで, DJ - 1 combined with compound を plural 単 from した.