パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の機能解析

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析

• 批准号: 18023002
• 负责人: 有賀 寛芳
• 金额: $ 5.25万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023002/
• 关键词: DJ-1; パーキンソン病; 酸化ストレス; ミトコンドリア; チロシンヒドロキシラーゼ; 活性酸素; 癌遺伝子; 神経変性疾患治療薬

1)DJ-1の機能解析-ドパミン生合成におけるDJ-1の機能DJ-1はTH, DDCに直接結合し、活性を正に制御することを明らかにした。パーキンソン病患者で見られるDJ-1変異体にはその活性がない。また、ヘテロ変異体は野生型DJ-1に対し、dominant negative効果を示し、ヘテロ変異も発症の一因となることが示唆された。H_2O_2, 6-OHDAなどで細胞に酸化ストレスを与えると、DJ-1の106番月のシステイン(C106)が、-SOH, SO_2H, SO_3Hと酸化される。軽度のC106酸化はTH, DDC活性を上昇させ、過度の酸化は逆に活性抑制を示したことにより、弧発性パーキンソン病発症におけるDJ-1機能が類推された。2)DJ-1とDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬への応用虚血性脳梗塞モデルラット脳へのDJ-1注入により顕著に症状が抑制された。DJ-1結合化合物は、DJ-1のC106への過度の酸化を抑制することで、DJ-1活性を維持することを明らかとした。更に、DJ-1結合化合物の更なる活性上昇を狙って、in silicoで構造改変した。また、250万化合物ライブラリーを使ったin silico大規模スクリーニングで、DJ-1結合化合物を複数単離した。

1) Functional analysis of DJ-1-When DJ-1 is synthesized, it is clear that DJ-1 is directly combined with TH and DDC to positively control its activity. The activity of DJ-1 in patients with acute respiratory syndrome is different. The wild type DJ-1 is dominant and the cause of the disease is unknown. H_2O_2, 6-OHDA is the most common form of H_2O_2, 6-OHDA. DDC activity increases due to C106 acidification, activity inhibition due to excessive acidification, and DJ-1 functions are analogized. 2)DJ-1 and DJ-1 combination compounds inhibit symptoms of neurological disorders by injecting DJ-1 into the brain. DJ-1 binding compounds inhibit excessive acidification of DJ-1 and C106, and DJ-1 activity is maintained. In addition, DJ-1 binding compounds have increased activity and structural changes in silico. 2.5 million compounds in silico, DJ-1 and complex compounds

项目成果

Secretion of DJ-1 into the serum of patients with Parkinson's disease

• DOI: 10.1016/j.neulet.2007.11.027
• 发表时间: 2008-01-24
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Maita, Chinatsu;Tsuji, Sachiko;Ariga, Hiroyoshi
• 通讯作者: Ariga, Hiroyoshi

Specific cleavage of DJ-1 under an oxidative condition

• DOI: 10.1016/j.neulet.2006.06.067
• 发表时间: 2006-10-09
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Ooe, Hiromasa;Maita, Chinatsu;Ariga, Hiroyoshi
• 通讯作者: Ariga, Hiroyoshi

Proper SUMO-1 conjugation is essential to DJ-1 to exert its full activities

• DOI: 10.1038/sj.cdd.4401704
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Shinbo, Y;Niki, T;Ariga, H
• 通讯作者: Ariga, H

酸化ストレス防御タンパク質DJ-1とパーキンソン病

氧化应激防御蛋白DJ-1与帕金森病

• 发表时间: 2008
• 作者: Ooe;H.;有賀寛芳
• 通讯作者: 有賀寛芳

神経変性疾患治療薬

神经退行性疾病治疗

• 发表时间: 2005