内分泌攪乱物質のターゲットタンパク質DJ-1の機能解析

内分泌干​​扰物靶蛋白DJ-1的功能分析

• 批准号: 14042202
• 负责人: 有賀 寛芳
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14042202/
• 关键词: DJ-1; アンドロゲン受容体; 内分泌攪乱物質; 受精; プロテアーゼ; 活性酸素; パーキンソン氏病; 癌遺伝子

1.DJ-1の抗酸化ストレス機能DJ-1は過酸化水素などの活性酸素により誘導される、還元型から自己酸化されることで活性酸素を除去することがin vitro, in vivoで明らかとなった。この機能にはDJ-1のダイマー形成が必須である。6-OHDA,MPP+などの神経毒は細胞に活性酸素を誘発し酸化ストレスを起こすことで神経細胞死を起こすが、DJ-1ノックダウン細胞ではこれらに対する感受性が増加し、逆にDJ-1過剰発現細胞では抵抗性を示した。DJ-1のSUMO-1化、ダイマー形成、DJ-1プロテアーゼ能の変異体、パーキンソン病に見られるL166P変異では自己酸化能、細胞死抵抗性が欠如していた。2.ビスフェノールAによる活性酸素誘導とそれに対応するDJ-1の誘導ビスフェノールAはエストロゲン様活性により内分泌かく乱作用を有すると一般に考えられているが、エストロゲン活性は極めて弱く、ビスフェノールAの多様な作用機作は解明されていない。ビスフェノールA投与マウス脳、精子、培養脳、精子関連細胞では活性酸素が誘発され、それに伴ってDJ-1の酸化体と発現誘導が起こった。ビスフェノールA投与マウスはパーキンソン病様の神経細胞死が起こることが知られているが、1と合わせて酸化ストレスがビスフェノールAの1つの作用機作と考えられ、その除去にDJ-1が関与することが明らかとなった。3.DJ-1のSUMO-1化とプロテアーゼ機能DJ-1の130番目のリジンがSUMO-1化されることがDJ-1の全ての活性に必須である。L166P変異は過剰にSUMO-1されることで機能不全を起こしていた。方、DJ-1はC106を活性中心としたプロテアーゼであり、その基質としてパーキンソン病で封入対を形成するPaer受容体を同定した。

1. の DJ - 1 against acidification ス ト レ ス function DJ - 1 water acidification passes は element な ど の acid active element に よ り induced さ れ る, also yuan か ら their acidification さ れ る こ と で acid active element を remove す る こ と が in vitro, in vivo で Ming ら か と な っ た. The が <s:1> function に に DJ-1 ダ ダ が が が が が が である the formation of が must である. 6 - OHDA, MPP + な ど の god 経 poison は cells に acid active element を 発 lure し acidification ス ト レ ス を up こ す こ と で god 経 cell death を こ す が, DJ - 1 ノ ッ ク ダ ウ ン cells で は こ れ ら に す seaborne る susceptibility が raised し, inverse に DJ - 1 a turning 発 now cells で は resistance を shown し た. の DJ - 1 type 1, ダ イ マ ー formation, DJ - 1 プ ロ テ ア ー ゼ can の - variants, パ ー キ ン ソ ン disease に see ら れ る L166P - different で は their acidification, cell death resistance が owe such as し て い た. 2. ビ ス フ ェ ノ ー ル A に よ る active acid induced と そ れ に 応 seaborne す の る DJ - 1 induced ビ ス フ ェ ノ ー ル A は エ ス ト ロ ゲ ン others active に よ り endocrine か く role を some す る と に exam commonly え ら れ て い る が, エ ス ト ロ ゲ ン は extremely active め て weak く ビ ス フ ェ ノ ー ル の many others in A な function machine for は interpret さ れ て い な い . ビ ス フ ェ ノ ー ル cast with A マ ウ ス 脳, sperm, cultivating 脳, masato sperm cells で は acid active element が 発 lure さ れ, そ れ に with っ て の acidification DJ - 1 body と 発 now by inducing が こ っ た. ビ ス フ ェ ノ ー ル cast with A マ ウ ス は パ ー キ ン ソ ン disease others の god 経 cell death が こ る こ と が know ら れ て い る が, 1 と わ せ て acidification ス ト レ ス が ビ ス フ ェ ノ ー ル A の 1 つ の function machine for と exam え ら れ, そ の remove に DJ - 1 が masato and す る こ と が Ming ら か と な っ た. 3. の DJ - 1 type 1 turn と プ ロ テ ア ー の ゼ function DJ - 1 130's mesh の リ ジ ン が SUMO - 1 the さ れ る こ と の が DJ - 1 full て の active に must で あ る. The L166P mutates to <s:1> overpass にSUMO-1される <s:1> とで functional deficiency を resulting in <s:1> て た た た た. Party, DJ - 1 は C106 を active center と し た プ ロ テ ア ー ゼ で あ り, そ の matrix と し て パ ー キ ン ソ ン disease で を seaborne sealed formation す る Paer by let body を be し た.

项目成果

Ariga et al.: "DJ-1, a target protein of androgen-related endocrine disrupters"Environmental Sci.. 10. 13-21 (2003)

Ariga等：“DJ-1，雄激素相关内分泌干扰物的靶蛋白”环境科学.10.13-21(2003)

Honbou et al.: "The Crystal structure of DJ-1, a protein related to male fertility and Parkinson's disease"J.Biol.Chem.. 278. 31380-31384 (2003)

Honbou 等人：“DJ-1 的晶体结构，一种与男性生育力和帕金森病相关的蛋白质”J.Biol.Chem.. 278. 31380-31384 (2003)

Furusawa et al.: "Molecular cloning of the mouse AMY-1 gene and identification of the synergistic activation of the AMY-1 promoter by GATA-1 and Sp1"Genomics. 81. 221-233 (2003)

Furusawa 等人：“小鼠 AMY-1 基因的分子克隆以及 GATA-1 和 Sp1 对 AMY-1 启动子协同激活的鉴定”Genomics。

Furusawa, et al.: "AMY-1 interacts with S-AKAP84 and AKAP95 in the cytoplasm and the nucleus, respectively, and inhibits cAMP-dependent protein kinase activity by preventing binding of its catalytic subunit to AKAP complex"J.Biol.Chem.. 277. 50885-50892 (

Furusawa 等人：“AMY-1 分别与细胞质和细胞核中的 S-AKAP84 和 AKAP95 相互作用，并通过阻止其催化亚基与 AKAP 复合物的结合来抑制 cAMP 依赖性蛋白激酶活性”J.Biol.Chem

Kuroda et al.: "The actin-binding domain of Slac2-a/melanophilin is required for melanosome distribution in melanocyte"Mol.Cell.Biol.. 23. 5245-5255 (2003)

Kuroda 等人：“Slac2-a/亲黑素的肌动蛋白结合结构域是黑素细胞中黑素体分布所必需的”Mol.Cell.Biol.. 23. 5245-5255 (2003)