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パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の構造と機能

帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的结构和功能

基本信息

批准号：
16015202
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々が新規癌遺伝子として単離したDJ-1は、昨年家族性パーキンソン病PARK7の原因遺伝子であることが明らかとなった。現在までにパーキンソン病患者における11箇所のDJ-1遺伝子の点突然変異、欠失が報告されているが、DJ-1によるパーキンソン病発症機構は不明である。パーキンソン病の発症原因として、酸化ストレス、小胞体ストレスによるタンパク質の凝集体形成による神経細胞死、ミトコンドリア阻害による酸化ストレスの増大などが考えられている。DJ-1は酸化ストレスによって発現上昇し、同時に酸化型アイソフォームの出現する。また、最初に報告されたL166P変異DJ-1の一部がミトコンドリアに局在変動する。我々はDJ-1の基本的な機能解析とともに、パーキンソン病患者に見られるDJ-1の機能変動を分子生物学的に、またパーキンソン病患者において免疫化学的に解析した。DJ-1の機能解析の結果、DJ-1は3つの機能-転写調節、抗酸化ストレス、プロテアーゼ-を有することが明らかとなった。抗酸化ストレス機能はDJ-1の3つのシステイの内、まずC106がSO3Hとして酸化され、次にC46,C53が次々に自己酸化されることで活性酸素を除去した。細胞内においてDJ-1は抗酸化ストレス機能により酸化ストレス誘導細胞死を防御し、種々のパーキンソン病患者に見られるDJ-1変異体は抗酸化ストレス機能の消失、減弱が見られた。DJ-1機能にはC106の酸化とK130のSUMO-1化が必須であるが、L166P変異体は過剰にSUMO-1化されることで不溶化しミトコンドリアに局在変動した。また、弧発性パーキンソン病患者脳では還元型DJ-1の消失と正常と異なった酸化型DJ-1が観察された。また、DJ-1のプロテアーゼ基質としてParkinのユビキチン化基質であるPael receptorと家族性アミロードシスの原因タンパク質トランスサイレチンを同定した。更に、DJ-1はミトコンドリアのComplex 1サブユニットNDUFA4に結合し、DJ-1ノックダウン細胞ではComplex 1活性が著しく低下している事から、DJ-1はComplex 1活性の正の制御因子であることが明らかとなった。

I am a newly diagnosed cancer survivor and a DJ-1 survivor. Last year, I was diagnosed with familial disease PARK 7 and lost my son. Now there is a sudden change in the point of the DJ-1 of the patient with the disease, The report of the loss is unknown, and the DJ-1 disease is unknown. The cause of パーキンソンの発 syndrome, として, acidified ストレス, small cell body ストレスによるタンパク性のaggregate Formation of による神経 cell death, ミトコンドリア hinders による acidification ストレスのincreasing large などが卡えられている. In DJ-1, the acidified sterilizer is now on the rise, and the acidified sterilizer is appearing at the same time.また, first report されたL166P 剉different DJ-1 のがミトコンドリアにbureau is moving する. Basic functional analysis of my DJ-1 The analysis of molecular biology of functional changes and the analysis of immunochemistry of disease patients. The results of DJ-1's function analysis, DJ-1's 3's function-転WRITING regulation, anti-acidification ストレス, プロテアーゼ-を有することが明らかとなった. Anti-acidification function DJ-1の3つのシステイの内、まずC106がSO3HとしAcidification of され, times of C46, C53 and times of 々にAcidification of されることでActivated acid をRemoval of した. Intracellular においてDJ-1 Anti-acidification ストレス function Acidification ストレス induces cell death and defense The function of the anti-acidification drug DJ-1 allogeneic acid-resistant drug disappears and weakens in patients with パーキンソン disease. DJ-1 function: C106 acidification, K130, SUMO-1 acidification, must-have, L166 P 変 variant は剰にSUMO-1 insoluble しミトコンドリアにbureau is in 変动した. In patients with arctic disease, the restored type DJ-1 disappears and the normal and different acidified DJ-1 is detected.また、DJ-1のプロテアーゼ matrix としてParkin のユビキチン化 matrix であるPael Receptor is a familial disease caused by the same type of receptor. DJ-1はミトコンドリアのComplex 1サブユニットNDUFA4にcombinationし、DJ-1ノックダウンcellではComplex 1Activity is low, DJ-1Complex is active, and DJ-1Complex is active.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Reduced anti-oxidative stress activities of DJ-1 mutants found in Parkinson's disease patients

DOI：
10.1016/j.bbrc.2004.05.187
发表时间：
2004-07-23
期刊：
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子：
3.1
作者：
Takahashi-Niki, K;Niki, T;Ariga, H
通讯作者：
Ariga, H

Cysteine-106 of DJ-1 is the most sensitive cysteine residue to hydrogen peroxide-mediated oxidation in vivo in human umbilical vein endothelial cells

DOI：
10.1016/j.bbrc.2004.03.110
发表时间：
2004-05-07
期刊：
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子：
3.1
作者：
Kinumi, T;Kimata, J;Niki, E
通讯作者：
Niki, E

The expression of DJ-1 (PARK7) in normal human CNS and idiopathic Parkinson's disease

DOI：
10.1093/brain/awh054
发表时间：
2004-02-01
期刊：
BRAIN
影响因子：
14.5
作者：
Bandopadhyay, R;Kingsbury, AE;Lees, AJ
通讯作者：
Lees, AJ

DJ-1 plays a role in anti-oxidative stress to prevent cell death

DJ-1 在抗氧化应激中发挥作用，防止细胞死亡

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
EMBO Rep. 5
影响因子：
0
作者：
Taira;T. et al.
通讯作者：
T. et al.

DJ-1 restores p53 transcription activity inhibited by Topors/p53BP3.

DOI：
10.3892/ijo.26.3.641
发表时间：
2005-03
期刊：
International journal of oncology
影响因子：
5.2
作者：
Y. Shinbo;T. Taira;Takeshi Niki;Sanae M. M. Iguchi-Ariga-Sanae-M.-M.-Iguchi-Ariga-1395935820;H. Ariga
通讯作者：
Y. Shinbo;T. Taira;Takeshi Niki;Sanae M. M. Iguchi-Ariga-Sanae-M.-M.-Iguchi-Ariga-1395935820;H. Ariga