家族性パーキンソン病PARK7原因遺伝子DJ－1の機能解析と創薬

家族性帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析和药物发现

• 批准号: 24390013
• 负责人: 有賀 寛芳
• 金额: $ 8.4万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24390013/
• 关键词: 脳神経疾患; 癌; ストレス; 蛋白質; 遺伝子

1.基礎研究―DJ-1によるパーキンソン病発症機構の解明1)ドパミン小胞形成、分泌とDJ-1―DJ-1によるVMAT2遺伝子の転写活性化機構DJ-1はVMAT2に直接結合、また、VMAT2遺伝子の転写活性を促進することによりドパミン取り込みを促進することを見いだした。過剰ドパミンをドパミン小胞に取り込むことにより、ドパミンによる酸化ストレスを防御していた。2)ミトコンドリア制御因子としてのDJ-1パーキンソン病患者に見られるDJ-1変異体は、ミトコンドリアにモノマーとして移行することを明らかにした。3)DJ-1の酸化ストレスシグナル伝達経路DJ-1は酸化ストレス依存的にP53のDNA結合ドメインに結合し、P53転写活性を抑制することで、p53の酸化ストレス依存的なアポトーシス誘導を抑制することを明らかとした。4)ドレブリンとの結合を介したDJ-1シナプス制御機構DJ-1はスパイン形成関連タンパク質ドレブリンと結合し、スパイン形成を促進することを明らかにした。II.創薬研究―新しい概念に基づくDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬の開発1)DJ-1結合化合物B,23の作用機作:DJ-1結合化合物は酸化ストレス付加時にAkt経路を活性化し、Akt→Nrf2を介して抗酸化ストレス遺伝子群の活性化を行うことを明らかとした。2)DJ-1結合化合物B,23の構造活性相関:DJ-1結合化合物B,23の構造改変を行い、活性の高い)HT2,HT5を得た。

1. Basic research-DJ-1 antiviral disease mechanism: 1) the formation and secretion of small cells of DJ-1-DJ-1 receptor, the activation mechanism of DJ-1 gene writing, the direct combination of DJ-1 gene VMAT2, the activity of VMAT2 gene, the promotion of gene expression, the promotion of gene acquisition, the promotion of gene acquisition, and the promotion of immune response. In the past few years, the small cells are required to learn how to treat each other, such as acidification, prevention, prevention and treatment. 2) the control factor

项目成果

Monomer DJ-1 and its N-terminal sequence are necessary for mitochondrial localization of DJ-1 mutants.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0054087
• 发表时间: 2013
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Maita C;Maita H;Iguchi-Ariga SM;Ariga H
• 通讯作者: Ariga H

Function of DJ-1 and its therapeutic application to Parkinson' S disease

DJ-1的功能及其在帕金森病治疗中的应用

• 发表时间: 2012
• 作者: Maita;C.;Ariga H.
• 通讯作者: Ariga H.