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家族性パーキンソン病PARK7原因遺伝子DJ－1の機能解析と創薬

家族性帕金森病 PARK7 基因 DJ-1 的功能分析和药物发现

基本信息

批准号：
24390013
负责人：
有賀寛芳
金额：
$ 8.4万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24390013/
关键词：
脳神経疾患癌ストレス蛋白質遺伝子

项目摘要

1.基礎研究―DJ-1によるパーキンソン病発症機構の解明1)ドパミン小胞形成、分泌とDJ-1―DJ-1によるVMAT2遺伝子の転写活性化機構DJ-1はVMAT2に直接結合、また、VMAT2遺伝子の転写活性を促進することによりドパミン取り込みを促進することを見いだした。過剰ドパミンをドパミン小胞に取り込むことにより、ドパミンによる酸化ストレスを防御していた。2)ミトコンドリア制御因子としてのDJ-1パーキンソン病患者に見られるDJ-1変異体は、ミトコンドリアにモノマーとして移行することを明らかにした。3)DJ-1の酸化ストレスシグナル伝達経路DJ-1は酸化ストレス依存的にP53のDNA結合ドメインに結合し、P53転写活性を抑制することで、p53の酸化ストレス依存的なアポトーシス誘導を抑制することを明らかとした。4)ドレブリンとの結合を介したDJ-1シナプス制御機構DJ-1はスパイン形成関連タンパク質ドレブリンと結合し、スパイン形成を促進することを明らかにした。II.創薬研究―新しい概念に基づくDJ-1結合化合物による神経変性疾患治療薬の開発1)DJ-1結合化合物B,23の作用機作:DJ-1結合化合物は酸化ストレス付加時にAkt経路を活性化し、Akt→Nrf2を介して抗酸化ストレス遺伝子群の活性化を行うことを明らかとした。2)DJ-1結合化合物B,23の構造活性相関:DJ-1結合化合物B,23の構造改変を行い、活性の高い)HT2,HT5を得た。

1. Basic research--elucidation of mechanisms of DJ-1 gene expression and pathogenesis 1) mechanisms of DJ-1 gene expression and secretion and VMAT2 gene expression and activation DJ-1 gene expression and mechanisms of DJ-1 gene expression and VMAT 2 gene expression and secretion directly binding to DJ-1 gene expression and VMAT2 gene expression and activation. In addition to the above, it is also necessary to prevent the occurrence of various diseases. 2) The DJ-1 gene is a gene that controls the immune system. The DJ-1 gene is a gene that controls the immune system. 3)DJ-1's acid-dependent DNA binding pathway DJ-1's acid 4) DJ-1 is the control mechanism for the formation of the relationship between the quality of the product and the promotion of the product. II. Innovative Research-New Concept for the Development of Therapeutic Agents for Neurological Disorders by DJ-1 Binding Compounds 1) Mechanism of Action of DJ-1 Binding Compounds B,23: Activation of Akt Pathway by DJ-1 Binding Compounds for Acidification, Akt→ Nrf2 Mediated Activation of Anti-Acidification Subgroups 2)DJ-1 binding compound B,23 structure activity correlation:DJ-1 binding compound B,23 structure change, activity high)HT2,HT5 is obtained.