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アルツハイマー病における異常なタンパクリン酸化とプロテインホスファターゼ異常

阿尔茨海默病中异常的蛋白质磷酸化和蛋白质磷酸酶异常

基本信息

批准号：
05670557
负责人：
下濱俊
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

Alzheimer病(AD)の基本的問題は、なぜ特定の神経細胞が変性し、神経細胞死に至るかという点である。神経細胞は、細胞膜表面に存在する各種受容体により外界情報物質を把握し、経膜的に細胞内に情報伝達物質を産生し、基質タンパクをリン酸化することにより細胞の機能を維持している。この様にタンパクのリン酸化は細胞の機能および生存維持に極めて重要な現象である。実際、NFTの構成成分としてtauが同定されているが、NFT内のtauは正常なtauとは異なり、過剰なリン酸化を受けていることが判明している。タンパクの異常なリン酸化のメカニズムの解明は、ADの病態解明に重要な課題といえる。タンパクの可逆的リン酸化は、プロテインキナーゼとタンパク脱リン酸化酵素であるプロテインホスファターゼの相対関係によって決るが、これまで、ADにおける異常なタンパクリン酸化の分子機構としてプロテインホスファターゼに着目した研究は国内外においてほとんどなされていなかった。そこで、研究代表者および研究分担者は、平成5年度、酸性ホスファターゼにリン酸化されたチロシン残基を脱リン酸する作用があり、AD脳ではチロシン残基の異常なリン酸化が指摘されていることに注目し、AD脳における酸性ホスファターゼの変化について検討した。Sephadex G-100カラムゲルクロマトグラフィーを用い、人工基質であるp-nitrohenyl phosphateを基質として酸性ホスファターゼを分離溶出すると、ヒト脳には高分子量と低分子量の酸性ホスファターゼが存在しており、AD群では対照群に比べ低分子量酸性ホスファターゼ活性が有意に低下していることを明らかにし、チロシン残基の異常なリン酸化機構に低分子量酸性ホスファターゼ活性の低下が関与している可能性を指摘した(Ann Neurol.,33:616,1993)。次なる重要課題は、この低分子量酸性ホスファターゼの同定とその脳内での内因性基質の同定である。

The basic problems of Alzheimer's disease (AD) are: the change of certain neurons, the death of neurons, and the point of death. The cell surface contains various receptors for information from the outside world, and the cell membrane contains intracellular information for information production, matrix acidification, and maintenance of cell functions. This phenomenon is extremely important for cell function and survival maintenance. In fact, the composition of NFT is different from that of tau, and the tau in NFT is different from normal tau. The problem of abnormal acidification is very important. The molecular mechanism of reversible acidification is studied at home and abroad. The representative of the study and the research contributor were involved in the investigation of the abnormal acidification of acid residues in the fifth year of Heisei. When Sephadex G-100 is used, the artificial matrix contains p-nitrohenyl phosphate as the matrix, and the acidic starch is separated and dissolved out. However, the acidic starch of high molecular weight and low molecular weight does not exist at all, and the activity of the AD group is intentionally lower than that of the low molecular weight acidic starch of the control group. Anomaly in the Acidification Mechanism of C-C Residues: Low Molecular Weight Acidity, Low Activity, and Low Possibility (Ann Neurol, 33:616,1993)。The second important issue is the identity of the low molecular weight acidic matrix.