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ホスホジエステラーゼ阻害薬は筋萎縮性側索硬化症の新たな治療薬となりうるか?

ホスホジエステラーゼ阻害薬は筋萎縮性側索硬化症の新たな治療薬となりうるか?
磷酸二酯酶抑制剂能否成为肌萎缩侧索硬化症的新治疗方法？
批准号：
13877096
负责人：
下濱 俊
金额：
$1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2001 至 2002
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877096/
关键词：
筋萎縮性側索硬化症脊髄運動ニューロン細胞死ホスホジエステラーゼアイソザイム阻害剤神経保護治療運動ニューロン

项目摘要

项目成果

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我々は、cGMPアナログが急性ラジカル毒性から脊髄運動ニューロンを保護すること、及び、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬が慢性グルタミン酸毒性による運動ニューロン死を抑制することを見出している。本研究では、ラット脊髄初代培養系を用いて各種PDEアイソザイム選択的阻害剤の運動ニューロン保護効果を解析し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療の可能性について検討した。培養脊髄ニューロンを低濃度のグルタミン酸とグルタミン酸トランスポーター阻害薬に24時間曝露し選択的運動ニューロン死のモデルを作製した。培地中にアイソザイム非選択的PDE阻害剤であるアミノフィリンを加えると濃度依存性にこの運動ニューロン死が抑制された。同様の保護効果はPDE5,6,7,8,10,11の選択的阻害薬ジピリダモールやPDE5,6選択的阻害薬ザプリナストにも認められたが、PDE1の選択的阻害薬ビンポセチン、PDE2の選択的阻害薬EHNA、PDE3の選択的阻害薬ミルリノン,PDE4の選択的阻害薬ロリプラムには認められなかった。PDEのアイソザイム選択的阻害薬を用いた実験結果から運動ニューロン保護に関係すると思われるアイソザイムがPDE5または6であると予測された。PDE6は網膜に特異的に発現する酵素であるので運動ニューロン保護効果にはPDE5もしくは未同定の新規アイソザイムが関与していることが示唆された。以上の結果より、PDE阻害剤には運動ニューロン保護効果があり、ALS治療薬としての可能性がある。この保護効果にはPDEのアイソザイムのうち、PDE5もしくは未同定の新規アイソザイムが関与していることが示唆された。今後、in vivo ALSモデルでの検証が必要である.
期刊论文(26)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Kume T et al.: "Isolution of a diterpenoid sabstance with potent ueuropretective activity from fetal calf serum"Proc Natl Acad Sci USA. 99(5). 3288-3293 (2002)
Kume T 等人：“从胎牛血清中分离出具有有效泌尿保护活性的二萜类化合物”Proc Natl Acad Sci USA。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Nunomura A et al.: "Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease"Journal of Neurpathohgy and Experimental Neurology. 60. 759-767 (2001)
Nunomura A 等人：“氧化损伤是阿尔茨海默病的最早事件”《神经病理学和实验神经病学杂志》。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kihara T. et al.: "Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to P13 Kinase to block a Aβ-induced neurotoxicity"Journal of Biological Chemistry. 276. 13541-13546 (2001)
Kihara T.等人：“α 7 烟碱受体将信号转导至 P13 激酶以阻断 Aβ 诱导的神经毒性”《生物化学杂志》276. 13541-13546 (2001)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Urushitani M et al.: "The role of nitric oride in amyotrophic lateral sclerosis"Amyctrophic Latenel Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders. 2. 71-81 (2001)
Urushitani M 等人：“硝酸盐在肌萎缩侧索硬化症中的作用”肌萎缩侧索硬化症和其他运动神经元疾病。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 13 条
    筋萎縮性側索硬化症治療薬としての分子シャペロン誘導剤の探索研究
    アルツハイハー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      16015261
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $3.84万
    • 财政年份：
      2004
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    ニコチン性受容体作動薬は筋萎縮性側索硬化症に対する新たな治療薬となりうるか?
    • 批准号：
      15659209
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Exploratory Research
    • 资助金额：
      $1.98万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    アルツハイマー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      15016057
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.29万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    海外基金