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ホスホジエステラーゼ阻害薬は筋萎縮性側索硬化症の新たな治療薬となりうるか?

磷酸二酯酶抑制剂能否成为肌萎缩侧索硬化症的新治疗方法？

基本信息

批准号：
13877096
负责人：
下濱俊
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、cGMPアナログが急性ラジカル毒性から脊髄運動ニューロンを保護すること、及び、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬が慢性グルタミン酸毒性による運動ニューロン死を抑制することを見出している。本研究では、ラット脊髄初代培養系を用いて各種PDEアイソザイム選択的阻害剤の運動ニューロン保護効果を解析し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療の可能性について検討した。培養脊髄ニューロンを低濃度のグルタミン酸とグルタミン酸トランスポーター阻害薬に24時間曝露し選択的運動ニューロン死のモデルを作製した。培地中にアイソザイム非選択的PDE阻害剤であるアミノフィリンを加えると濃度依存性にこの運動ニューロン死が抑制された。同様の保護効果はPDE5,6,7,8,10,11の選択的阻害薬ジピリダモールやPDE5,6選択的阻害薬ザプリナストにも認められたが、PDE1の選択的阻害薬ビンポセチン、PDE2の選択的阻害薬EHNA、PDE3の選択的阻害薬ミルリノン,PDE4の選択的阻害薬ロリプラムには認められなかった。PDEのアイソザイム選択的阻害薬を用いた実験結果から運動ニューロン保護に関係すると思われるアイソザイムがPDE5または6であると予測された。PDE6は網膜に特異的に発現する酵素であるので運動ニューロン保護効果にはPDE5もしくは未同定の新規アイソザイムが関与していることが示唆された。以上の結果より、PDE阻害剤には運動ニューロン保護効果があり、ALS治療薬としての可能性がある。この保護効果にはPDEのアイソザイムのうち、PDE5もしくは未同定の新規アイソザイムが関与していることが示唆された。今後、in vivo ALSモデルでの検証が必要である.

We have shown that cGMP can protect against acute toxicity and exercise. In this study, we analyzed the protective effects of various PDE inhibitors on motor function in primary culture systems and investigated the therapeutic potential of ALS. The culture medium has a low concentration of acid and a low concentration of acid and a low concentration of inhibitor. The culture medium has a low concentration of inhibitor and a low concentration of inhibitor. In culture, the concentration dependence of PDE inhibitors increases with the concentration of PDE inhibitors. The same protective effect is obtained by selecting the protective agent for PDE5,6,7,8,10 and 11, selecting the protective agent for PDE5 and 6, selecting the protective agent for PDE1, selecting the protective agent for PDE2, selecting the protective agent for PDE3 and selecting the protective agent for PDE4. PDE's selection of the resistance to the use of the results from the movement of the protection of the relationship between the design of the PDE5 and the prediction PDE6 is a unique enzyme that protects the brain from damage. The above results show that PDE can protect the body from motion and reduce the possibility of ALS treatment. The protection effect is that PDE has no choice but to change the rules. In the future, in vivo ALS detection is necessary.