ホスホジエステラーゼ阻害薬は筋萎縮性側索硬化症の新たな治療薬となりうるか?

磷酸二酯酶抑制剂能否成为肌萎缩侧索硬化症的新治疗方法?

基本信息

  • 批准号:
    13877096
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2001 至 2002
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

我々は、cGMPアナログが急性ラジカル毒性から脊髄運動ニューロンを保護すること、及び、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬が慢性グルタミン酸毒性による運動ニューロン死を抑制することを見出している。本研究では、ラット脊髄初代培養系を用いて各種PDEアイソザイム選択的阻害剤の運動ニューロン保護効果を解析し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療の可能性について検討した。培養脊髄ニューロンを低濃度のグルタミン酸とグルタミン酸トランスポーター阻害薬に24時間曝露し選択的運動ニューロン死のモデルを作製した。培地中にアイソザイム非選択的PDE阻害剤であるアミノフィリンを加えると濃度依存性にこの運動ニューロン死が抑制された。同様の保護効果はPDE5,6,7,8,10,11の選択的阻害薬ジピリダモールやPDE5,6選択的阻害薬ザプリナストにも認められたが、PDE1の選択的阻害薬ビンポセチン、PDE2の選択的阻害薬EHNA、PDE3の選択的阻害薬ミルリノン,PDE4の選択的阻害薬ロリプラムには認められなかった。PDEのアイソザイム選択的阻害薬を用いた実験結果から運動ニューロン保護に関係すると思われるアイソザイムがPDE5または6であると予測された。PDE6は網膜に特異的に発現する酵素であるので運動ニューロン保護効果にはPDE5もしくは未同定の新規アイソザイムが関与していることが示唆された。以上の結果より、PDE阻害剤には運動ニューロン保護効果があり、ALS治療薬としての可能性がある。この保護効果にはPDEのアイソザイムのうち、PDE5もしくは未同定の新規アイソザイムが関与していることが示唆された。今後、in vivo ALSモデルでの検証が必要である.
We have shown that cGMP can protect against acute toxicity and exercise. In this study, we analyzed the protective effects of various PDE inhibitors on motor function in primary culture systems and investigated the therapeutic potential of ALS. The culture medium has a low concentration of acid and a low concentration of acid and a low concentration of inhibitor. The culture medium has a low concentration of inhibitor and a low concentration of inhibitor. In culture, the concentration dependence of PDE inhibitors increases with the concentration of PDE inhibitors. The same protective effect is obtained by selecting the protective agent for PDE5,6,7,8,10 and 11, selecting the protective agent for PDE5 and 6, selecting the protective agent for PDE1, selecting the protective agent for PDE2, selecting the protective agent for PDE3 and selecting the protective agent for PDE4. PDE's selection of the resistance to the use of the results from the movement of the protection of the relationship between the design of the PDE5 and the prediction PDE6 is a unique enzyme that protects the brain from damage. The above results show that PDE can protect the body from motion and reduce the possibility of ALS treatment. The protection effect is that PDE has no choice but to change the rules. In the future, in vivo ALS detection is necessary.

项目成果

期刊论文数量(26)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Kume T et al.: "Isolution of a diterpenoid sabstance with potent ueuropretective activity from fetal calf serum"Proc Natl Acad Sci USA. 99(5). 3288-3293 (2002)
Kume T 等人:“从胎牛血清中分离出具有有效泌尿保护活性的二萜类化合物”Proc Natl Acad Sci USA。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Nunomura A et al.: "Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease"Journal of Neurpathohgy and Experimental Neurology. 60. 759-767 (2001)
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kihara T. et al.: "Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to P13 Kinase to block a Aβ-induced neurotoxicity"Journal of Biological Chemistry. 276. 13541-13546 (2001)
Kihara T.等人:“α 7 烟碱受体将信号转导至 P13 激酶以阻断 Aβ 诱导的神经毒性”《生物化学杂志》276. 13541-13546 (2001)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Urushitani M et al.: "The role of nitric oride in amyotrophic lateral sclerosis"Amyctrophic Latenel Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders. 2. 71-81 (2001)
Urushitani M 等人:“硝酸盐在肌萎缩侧索硬化症中的作用”肌萎缩侧索硬化症和其他运动神经元疾病。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Sawada H et al.: "Estradiol protects dopominergic neurons in a MPP^+ Parkinson's disease model"Neuro pharmacology. 42(8). 1056-1064 (2002)
Sawada H 等人:“雌二醇保护 MPP^ 帕金森病模型中的多巴胺能神经元”神经药理学。
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  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
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    06670094
  • 财政年份:
    1994
  • 资助金额:
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  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
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    05670550
  • 财政年份:
    1993
  • 资助金额:
    $ 1.28万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
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