アルツハイマー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明

阐明阿尔茨海默病突触变性和丧失机制的分子基础

• 批准号: 15016057
• 负责人: 下濱 俊
• 金额: $ 4.29万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016057/
• 关键词: アルツハイマー病; シナプス; プレセニリン; カドヘリン; SH-TY5Y細胞; グルタミン酸; γ-セクレターゼ; APP

アルツハイマー病の原因遺伝子であるプレセニリン1(PS1)は、従来アミロイド前駆体蛋白(APP)の膜内切断とアミロイドβペプチドの産生に関与するプロテアーゼ(γ-セクレターゼ)としての機能に焦点をあてて研究が進められてきた。近年PS1がN-カドヘリンと結合してシナプス部に存在していることが示された。アルツハイマー病の病態を最も正確に反映するのはシナプス脱落の程度であることから、PS1とN-カドヘリンの結合の神経細胞における役割を解明することが、アルツハイマー病の病態を理解する上で需要であると考える。我々は、ヒト神経芽細胞腫の培養細胞株であるSH-SY5Y細胞に正常型PS1と機能喪失型(D385A)PS1を安定に過剰発現する細胞株を確立し、N-カドヘリンを介した細胞間接着に与える影響を検討した結果、PS1には、N-カドヘリンの成熟化と、膜表面への移送を促進する活性があることを示した。N-カドヘリンの輸送は、神経細胞においては、どの時点でどこにシナプス形成するか、つまりシナプス可塑性の調節に関与している可能性があり、アルツハイマー病の病態を考える上で興味深い知見と考えた。また、膜表面に移送され、細胞間接着にあずかるN-カドヘリンは、SH-SY5Y細胞のグルタミン酸負荷により、NMDA型受容体からのカルシウム流入をトリガーとして細胞膜直下で切断を受ける。この切断がグルタミン酸負荷後5分から15分という比較的早いフェーズでのSH-SY5Y細胞間接着状態の変化を調節している事を示した。シナプス結合も神経伝達物質での刺激後ダイナミックに結合強度の変化を来たしている可能性があり、そのメカニズムへのPS1機能の関与を示唆すると言う意味で興味深い。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease cause of の survived 伝 で あ る プ レ セ ニ リ ン 1 (PS1) は, 従 ア ミ ロ イ ド within 駆 body protein (APP) の membrane before cut off と ア ミ ロ イ ド beta ペ プ チ ド の produce に masato and す る プ ロ テ ア ー ゼ (gamma セ ク レ タ ー ゼ) と し て の function に focus を あ て が て research into め ら れ て き た. In recent years, PS1 が N - カ ド ヘ リ ン と combining し て シ ナ プ ス department に exist し て い る こ と が shown さ れ た. の ア ル ツ ハ イ マ ー disease pathological を most も に right reflect す る の は シ ナ プ ス off の degree で あ る こ と か ら, PS1 と N - カ ド ヘ リ ン の combining の god 経 cells に お け cut を る service interpret す る こ と が, ア ル ツ ハ イ マ の ー disease pathological を understand す る on で need で あ る と exam え る. God I 々 は, ヒ ト 経 bud cell swollen の culture cell lines で あ る SH SY5Y cells に normal type PS1 と loss function type (D385A) PS1 を ever settle に turning 発 now す る cell lines を establishing し, N - カ ド ヘ リ ン を interface し た cells indirect に and え る influence を beg し 検 た results, PS1 に は, N - カ ド ヘ リ ン の is matured と, The へ <s:1> transfer を on the membrane surface promotes する activity がある <s:1> とを とを shows た た. N - カ ド ヘ リ ン の conveying は, god 経 cells に お い て は, ど の point で ど こ に シ ナ プ ス form す る か, つ ま り シ ナ プ ス plasticity の adjust に masato and し て い る possibility が あ り, ア ル ツ ハ イ マ の ー disease pathological を exam え る で tumblers い deep knowledge on と exam え た. ま た, membrane surface に transferred さ れ, cells indirect に あ ず か る N - カ ド ヘ リ ン は, SH SY5Y cells の グ ル タ ミ ン acid load に よ り, NMDA receptor, let body か ら の カ ル シ ウ ム inflows を ト リ ガ ー と し て membranes by で cut を by け る. こ の cut が グ ル タ ミ ン acid load after 5 minutes (か ら 15 points と い い う comparison early フ ェ ー ズ で の SH SY5Y cells indirectly the state の variations change を adjust し て い を る things in し た. シ ナ プ ス combining も god 経 伝 of material で の stimulation ダ イ ナ ミ ッ ク に の intensity variations change を to た し て い る possibility が あ り, そ の メ カ ニ ズ ム へ の PS1 function の masato and を in stopping す る と う means deep い で tumblers.

项目成果

Takata K et al.: "Role of high mobility group protein-1 (HMG1) in amyloid-β homeostasis"Biochem Biophys Res Commun. 301. 699-703 (2003)

Takata K 等人：“高迁移率族蛋白 1 (HMG1) 在淀粉样蛋白 -β 稳态中的作用”Biochem Biophys Res Commun. 301. 699-703 (2003)

Uemura K et al.: "Presenilin 1 is involved in the maturation and trafficking of N-cadherin to the plasma membrane"Journal of Neuroscience Research. 74. 184-191 (2003)

Uemura K 等人：“早老素 1 参与 N-钙粘蛋白的成熟和向质膜的运输”神经科学研究杂志。

Uemura K et al.: "Protein tratticking and Alzheimer's disease"Current Alzheimer Research. 1. 1-10 (2004)

Uemura K 等人：“蛋白质追踪和阿尔茨海默病”当前阿尔茨海默病研究。

Uemura K et al.: "Presenilin 1 mediates retinoic acid-induced diffentiation of SH-SY5Y cells through facilitation of Wnt signaling"Journal of Neuroscience Research. 73. 166-175 (2003)

Uemura K 等人：“早老素 1 通过促进 Wnt 信号传导介导视黄酸诱导的 SH-SY5Y 细胞分化”《神经科学研究杂志》。

Kitagawa N et al.: "The role of the presenilin-1 homologue gene sel-12 of Caenorhabditis elegans in apoptotic activities"Journal of Biological Chemistry. 278. 12130-12134 (2003)

Kitakawa N等人：“秀丽隐杆线虫早老素1同源基因sel-12在细胞凋亡活性中的作用”生物化学杂志。