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パーキンソン病におけるα-synuclein蓄積の病態的意義の解明

阐明 α-突触核蛋白积累在帕金森病中的病理意义

基本信息

批准号：
13210070
负责人：
下濱俊
金额：
$ 4.67万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病でのドーパミンニューロン死のモデルであるMPP+誘発神経細胞死とユビキチンプロテアソーム系との関係を経時的に解析したところ、ドーパミンニューロン死に先だって細胞質内タンパク質のユビキチン化が生じ、細胞死の進行とともに一部の細胞にalpha-synucleinの凝集が観察された。このalpha-synucleinの凝集が細胞死の進行した過程であるのか、逆に、細胞死を免れた細胞での現象であるのかを明らかにするための研究を行った。プロテアソームを薬理学的に阻害した条件下ではalpha-synuclein陽性封入体がドーパミンニューロン内に形成されることが観察された。さらに、この封入体はユビキチン陽性でHE染色で好酸性を示し、Lewy小体と同様の特性を有していた。一方、プロテアソーム阻害剤存在下ではMPP+誘発ドーパミンニューロン死が抑制されることを見いだした。このプロテアソーム活性化が引き起こすドーパミンニューロン死に注目し、その分子メカニズムの解明をパーキンソン病に対する新たな治療法開発の突破口とすべく研究を進めている。これまでの研究で、MPP+によるタンパク質のユビキチン化が生じるまでにプロテアソームを阻害することがMPP+誘発神経細胞死抑制のために重要であることを見いだした。さらに、MPP+のみならず、ミトコンドリア複合体I阻害誘発神経細胞死もプロテアソームの阻害によって拮抗されるが、グルタチオン枯渇モデルや過酸化水素負荷による酸化ストレス誘発神経細胞死ではプロテアソーム阻害によって細胞死が拮抗されないことを見いだしている。これらの結果は、ドーパミンニューロン死と封入体形成がプロテアソーム活性の点で対極にあることを示唆しており、個々の細胞間のプロテアソーム活性の違いがパーキンソン病の変性過程にあるニューロンの多様性の基になっている可能性がある。

During the period of death, the cell death rate was significantly higher than that of the control group. The cell death rate was significantly higher than that of the control group (MPP+). The cell death rate was not affected by the cell death rate. The cell death rate was detected by the cell alpha-synuclein agglutination assay. After alpha-synuclein agglutination, the cell death test was carried out in the process of cell death, cell death and cell death. Under the condition of the blocking effect of physiology, the sexual seal of alpha-synuclein is caused by the formation of an internal seal. The HE staining shows good acidity, and the Lewy bodies have the same properties. On the one hand, there is a MPP+ block in the presence of a block. In order to improve the activity of the disease, we have begun to pay close attention to the disease, and the molecules have been able to understand the cause of the disease. In this study, MPP+ was used to study the disease, and MPP+ was used to prevent the death of the cells. The antidote, MPP+, antidote, acid, acidify, acid, acid, acidify, acid, acid, acid The results of the experiment showed that the occluded body formed a positive cell cycle, the active site of the enzyme, the activity of the cell, the process of the disease, the process of the disease, the possibility of infection, the possibility of infection, the possibility of infection.