パーキンソン病におけるα-synuclein蓄積の病態的意義の解明

阐明 α-突触核蛋白积累在帕金森病中的病理意义

• 批准号: 13210070
• 负责人: 下濱 俊
• 金额: $ 4.67万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210070/
• 关键词: 脳神経疾患; パーキンソン病; アルファシヌクレイン; ドーパミンニューロン; 細胞死; プロテアソーム; MPP^+; 蛋白質

パーキンソン病でのドーパミンニューロン死のモデルであるMPP+誘発神経細胞死とユビキチンプロテアソーム系との関係を経時的に解析したところ、ドーパミンニューロン死に先だって細胞質内タンパク質のユビキチン化が生じ、細胞死の進行とともに一部の細胞にalpha-synucleinの凝集が観察された。このalpha-synucleinの凝集が細胞死の進行した過程であるのか、逆に、細胞死を免れた細胞での現象であるのかを明らかにするための研究を行った。プロテアソームを薬理学的に阻害した条件下ではalpha-synuclein陽性封入体がドーパミンニューロン内に形成されることが観察された。さらに、この封入体はユビキチン陽性でHE染色で好酸性を示し、Lewy小体と同様の特性を有していた。一方、プロテアソーム阻害剤存在下ではMPP+誘発ドーパミンニューロン死が抑制されることを見いだした。このプロテアソーム活性化が引き起こすドーパミンニューロン死に注目し、その分子メカニズムの解明をパーキンソン病に対する新たな治療法開発の突破口とすべく研究を進めている。これまでの研究で、MPP+によるタンパク質のユビキチン化が生じるまでにプロテアソームを阻害することがMPP+誘発神経細胞死抑制のために重要であることを見いだした。さらに、MPP+のみならず、ミトコンドリア複合体I阻害誘発神経細胞死もプロテアソームの阻害によって拮抗されるが、グルタチオン枯渇モデルや過酸化水素負荷による酸化ストレス誘発神経細胞死ではプロテアソーム阻害によって細胞死が拮抗されないことを見いだしている。これらの結果は、ドーパミンニューロン死と封入体形成がプロテアソーム活性の点で対極にあることを示唆しており、個々の細胞間のプロテアソーム活性の違いがパーキンソン病の変性過程にあるニューロンの多様性の基になっている可能性がある。

パ ー キ ン ソ ン disease で の ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン die の モ デ ル で あ る MPP + induced 発 経 cell death god と ユ ビ キ チ ン プ ロ テ ア ソ ー ム department と の masato is を 経 に when parsing し た と こ ろ, ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン die に だ first っ て in cytoplasm タ ン パ ク qualitative の ユ ビ キ チ ン が じ raw and cell death の と と も に a の cells Youdaoplaceholder0 alpha-synuclein <s:1> agglutination が観 cha された. こ の alpha synuclein - の agglutination が cell death の し た process で あ る の を か, inverse に, cell death from れ た cells で の phenomenon で あ る の か を Ming ら か に す る た め の を line っ た. プ ロ テ ア ソ ー ム を 薬 neo-confucianism に resistance against し た conditions で は alpha synuclein - positive seal in body が ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に formed within さ れ る こ と が 観 examine さ れ た. Body は sealed さ ら に, こ の ユ ビ キ チ ン positive で HE dyeing で acid を and shown good し, と of Lewy body with others の features を have し て い た. Party, プ ロ テ ア ソ ー ム resistance against the presence of tonic で は MPP + induced 発 ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン die が inhibit さ れ る こ と を see い だ し た. こ の プ ロ テ ア ソ ー ム activeness が lead き up こ す ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン death に attention し, そ の molecular メ カ ニ ズ ム の interpret を パ ー キ ン ソ ン disease に す seaborne る new た な therapy open 発 の breach と す べ を く research into め て い る. こ れ ま で の research で, MPP + に よ る タ ン パ ク qualitative の ユ ビ キ チ ン change が raw じ る ま で に プ ロ テ ア ソ ー ム を resistance against す る こ と が MPP + induced 発 god 経 cell death inhibiting の た め に important で あ る こ と を see い だ し た. さ ら に, MPP + の み な ら ず, ミ ト コ ン ド リ ア complex resistance to harm I lure 発 経 cell death god も プ ロ テ ア ソ ー ム の resistance against に よ っ て antagonism against さ れ る が, グ ル タ チ オ ン withered 渇 モ デ ル や acidification passes water element load に よ る acidification ス ト レ ス 発 経 cell death god lure で は プ ロ テ ア ソ ー ム resistance against に よ っ て cells die が antagonism さ れ な い こ と を Youdaoplaceholder0 だ て て る る. こ れ ら の results は, ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン die と seal in body form が プ ロ テ ア ソ ー ム active の point で extremely に seaborne あ る こ と を in stopping し て お り, a 々 の intercellular の プ ロ テ ア ソ ー ム active の violations い が パ ー キ ン ソ の ン disease - sex process に あ る ニ ュ ー ロ ン の multiple others の base に な っ て い る possibility が あ る.

项目成果

Kume T et al.: "Isolation of a diterpenoid substance with potent neuroprotective activity from fetal calf serum"Proceedings of the National Academy of Sciences USA. (in press).

Kume T 等人：“从胎牛血清中分离出具有有效神经保护活性的二萜类物质”美国国家科学院院刊。

Kihara T et al.: "Alpha 7 nicotinic receptor transduces signals to P13 kinase to block AB-induced neurotoxicity"Journal of Biological Chemistry. 276. 13541-13546 (2001)

Kihara T 等人：“α 7 烟碱受体将信号转导至 P13 激酶以阻断 AB 诱导的神经毒性”生物化学杂志。

Ibi M et al.: "Protective effects of 1α,25(CH)_2D_3 against the neurotoxicity of glutamate and oxygen species in mesenrephalic culture"Neuropharmacology. 40. 761-771 (2001)

Ibi M 等人：“1α,25(CH)_2D_3 对中脑培养物中谷氨酸和氧的神经毒性的保护作用”《神经药理学》40. 761-771 (2001)。

Oeda T et al.: "Oxidative stress causes abnormal accumulation of familial amyotrophic lateral sclerosis-related mutant S001 in tranegenic C elegans"Human Molecular Genetics. 10. 2013-2023 (2001)

Oeda T 等人：“氧化应激导致转基因秀丽隐杆线虫中家族性肌萎缩侧索硬化症相关突变体 S001 的异常积累”人类分子遗传学。

Kakimura J-I et al.: "Microglial activation amyloid-β clearance induced by exogenous heat-shock proteins"FASEB Journal. (in press).

Kakimura J-I 等人：“外源性热休克蛋白诱导的小胶质细胞激活淀粉样蛋白-β 清除”FASEB 杂志（正在出版）。