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筋萎縮性側索硬化症治療薬としての分子シャペロン誘導剤の探索研究

分子伴侣诱导剂治疗肌萎缩侧索硬化症的探索性研究

基本信息

批准号：
17659265
负责人：
下濱俊
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Sapporo Medical University (2006)Kyoto University (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)の原因遺伝子である変異SOD1の病態的意義を解明するために、変異SOD1と結合する新たなタンパク質を同定し、その役割について解析した。マウスのneuroblastoma cell lineであるNeuro2Aに変異SOD1(G93A)を過剰発現したサンプルおよび変異SOD1(G93A)トランスジェニックマウスの脊髄組織で変異SOD1と特異的に結合するバンドが認められ、質量分析にてheatshock protein 105(HSP105)と判明した。HSP105と変異SOD1の結合は抗体を用いたプロットでも確認した。また一定量の沈降抗体により共沈するHSP105の量は、wild type SOD1では認められず、変異SOD1の病原性の強さと相関していることが分かった。G93Aトランスジェニックマウス脊髄の主要なシャペロンのタンパク量の経時的な変化を検討したところ、運動麻痺の進行期においてHSP70およびHSP27は上昇を示したが、対照的にHSP105は減少を示した。野生型マウスの脊髄前角の免疫染色では、SMI32で染色される運動ニューロンはHSP105で染色され、HSP105は運動ニューロンに多いことが判明した。さらに、培養細胞系でHSP105の過剰発現により変異SOD1を含む凝集体の形成が抑制されることが判明した。以上の結果は、HSP105は変異SOD1と結合し、変異SOD1の凝集形成を抑制することを示した。神経難病であるALSの新たな治療法として、HSP105レベルを増加させる手法の可能性を示唆していると考えられる。

The cause of familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS) is explained by the differential SOD1 and its pathological significance. The neuroblastoma cell line was identified by Neuro2A and Heatshock protein 105(HSP105). HSP105 and SOD1 binding antibodies were identified. The amount of HSP105 in the co-deposited HSP105 antibody was significantly higher than that in the wild type SOD1, and the pathogenicity of SOD1 was strongly correlated with that of HSP105. G93A is a major player in sports and sports. HSP70 and HSP27 are rising and HSP105 is decreasing. Immunostaining of the anterior horn of the wild type was detected by SMI32 staining and HSP105 staining. In this study, the expression of HSP105 in cultured cell lines was detected, and the inhibition of HSP 105 in HSP 105-containing aggregates was identified. These results indicate that HSP105 inhibits the binding of SOD1 and the aggregation of SOD1. The possibility of new treatments for ALS, including HSP105, has been demonstrated.