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アルツハイハー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明

アルツハイハー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
阐明阿尔茨海默病突触变性和丧失机制的分子基础
批准号：
16015261
负责人：
下濱 俊
金额：
$3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2004 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015261/
关键词：
アルツハイマー病プレセニリンN-カドヘリンシナプスグルタミン酸α-セクレターゼベータカテニン遺伝子転写

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アルツハイマー病における認知機能低下の度合いは、シナプス脱落の程度と最もよく相関する。シナプス結合に必須の細胞間接着分子であるN-カドヘリンは、近年早期発症型家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるプレセニリン1(以下PS1)によって細胞膜直下での切断を受けることが示された。我々はアルツハイマー病におけるN-カドヘリン代謝の変化を検討することでシナプス脱落のメカニズムに迫れるのではないかと考えて研究を進め、PS1にはN-カドヘリンの膜輸送と成熟化を促進する活性があることを報告した。本研究では、1)N-カドヘリン切断に関わるシグナル伝達、2)N-カドヘリンが切断された結果起こるシグナル伝達、について検討した。神経芽細胞腫の培養細胞株であるSH-SY5Y細胞にグルタミン酸を処置すると、N-カドヘリンは切断を受けた。この切断は、BAPTA-AM、MK801投与により阻害されたため、NMDA受容体を介したカルシウム流入をトリガーとして行われていると考えられた。次に、この切断の細胞内シグナル伝達に与える影響を解明する目的で、テトラサイクリン負荷により、N-カドヘリン切断端を発現する細胞株を作製した。その結果、切断端は核移行し、その際に著明なbeta-cateninの蛋白量増加と核への移行を伴っていることが判明した。beta-catenin蛋白量の増大には、同蛋白の転写亢進が背景にあることがRT-PCRを用いた解析で判明した。これらのことから、N-カドヘリンはNMDA受容体刺激により切断され、切断端は核移行し、核内の遺伝子転写を介してwntシグナルを促進性に調節している可能性が示唆された。
期刊论文(12)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Galantamine modulates nicotinic receptor and blocks Aβ-enhanced glutamate toxicity
DOI： 10.1016/j.bbrc.2004.10.132
发表时间： 2004-12-17
期刊： BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子： 3.1
作者： [Kihara, T, Sawada, H, Shimohama, S]
通讯作者： Shimohama, S
Proteome analysis of brain proteins in Alzheimer's disease : subproteomics following sequentially extracted protein preparation
阿尔茨海默病脑蛋白的蛋白质组分析：顺序提取蛋白质制备后的亚蛋白质组学
DOI： --
发表时间： 2004
期刊： J Alzheimers Dis 6
影响因子： --
作者： [Gotoh T, Hosoi H, Iehara T, et al., Uemura K et al., Kihara T et al., Shiozaki A et al.]
通讯作者： Shiozaki A et al.
Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration, and its inhibition causes α-synuclein inclusions
DOI： 10.1074/jbc.m308434200
发表时间： 2004-03-12
期刊： JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子： 4.8
作者： [Sawada, H, Kohno, R, Shimohama, S]
通讯作者： Shimohama, S
Effects of mitochondrial dysfunction on glutamate receptor-mediated neurotoxicity in cultured rat spinal motor neurons
DOI： 10.1016/j.brainres.2004.04.044
发表时间： 2004-07-23
期刊： BRAIN RESEARCH
影响因子： 2.9
作者： [Kanki, R, Nakamizo, T, Shimohama, S]
通讯作者： Shimohama, S
共 6 条
    筋萎縮性側索硬化症治療薬としての分子シャペロン誘導剤の探索研究
    ニコチン性受容体作動薬は筋萎縮性側索硬化症に対する新たな治療薬となりうるか?
    • 批准号：
      15659209
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Exploratory Research
    • 资助金额：
      $1.98万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    アルツハイマー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      15016057
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.29万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    プロテオームによるアルツハイマー病の病態解析法の開発
    • 批准号：
      14013034
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.16万
    • 财政年份：
      2002
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    海外基金