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ニコチン性受容体作動薬は筋萎縮性側索硬化症に対する新たな治療薬となりうるか?

ニコチン性受容体作動薬は筋萎縮性側索硬化症に対する新たな治療薬となりうるか?
烟碱受体激动剂能否成为肌萎缩侧索硬化症的新治疗药物？
批准号：
15659209
负责人：
下濱 俊
金额：
$1.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2003 至 2004
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659209/
关键词：
筋萎縮性側索硬化症ニコチンニコチン性受容体SOD1トランスジェニックマウス運動ニューロンアセチルコリンエステラーゼインヒビター神経保護治療α7受容体細胞死

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项目成果

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ラット脊髄初代培養系を用いてニコチンの運動ニューロン保護効果を解析し、ALSに対する薪たな治療法の可能性について検討した。培養脊髄ニューロンを低濃度(10μM)のグルタミン酸とグルタミン酸トランスポーター阻害薬に24時間曝露すると、選択的運動ニューロン死が認められた。このとき培地中にニコチンを加えておくと、濃度依存性に、この運動ニューロン死が抑制された。この保護効果はα4およびα7ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬によって抑制された。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるガランタミンもグルタミン酸毒性をニコチン性受容体を介して抑制した。脊髄切片の免疫組織化学的検討により、脊髄運動ニューロンには両受容体が分布していることが明らかとなった。この培養系での結果を踏まえて家族性ALS関連変異SOD1遺伝子を導入したトランスジェニックモデルマウスにニコチン及びガランタミンを投与し、トランスジェニックモデルマウスのALS症状の発症、進行の抑制、寿命の延長が認められるか否かの検討を開始した。現時点では、ポジティブデータとネガティブデータが存在し、家族性ALS関連変異SOD1遺伝子を導入したトランスジェニックモデルマウスでのニコチン性受容体刺激による神経保護作用の結論を下すにはさらに検討が必要である。しかし、in vivoにおいてもニコチンの神経細胞保護効果の報告があり、ALS患者の脊髄で早期よりコリン作動性シナプスが減少しているとの報告もあり、今後、ニコチン性アセチルコリン受容体を解した保護効果を利用したALSに対する新しい治療法につながることが期待される。
期刊论文(24)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Sawada H., et al.: "Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration and its inhibition causes α-synuclein inclusions"Journal of Biological Chemistry. (in press). (2004)
Sawada H.等人：“蛋白酶体介导多巴胺能神经元变性及其抑制导致α-突触核蛋白内含物”生物化学杂志（2004 年出版）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Proteome analysis of brain proteins in Alzheimer's disease : subproteomics following sequentially extracted protein preparation
阿尔茨海默病脑蛋白的蛋白质组分析：顺序提取蛋白质制备后的亚蛋白质组学
DOI： --
发表时间： 2004
期刊： J Alzheimers Dis 6
影响因子： --
作者： [Gotoh T, Hosoi H, Iehara T, et al., Uemura K et al., Kihara T et al., Shiozaki A et al.]
通讯作者： Shiozaki A et al.
Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration, and its inhibition causes α-synuclein inclusions
DOI： 10.1074/jbc.m308434200
发表时间： 2004-03-12
期刊： JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子： 4.8
作者： [Sawada, H, Kohno, R, Shimohama, S]
通讯作者： Shimohama, S
Nakamizo T., et al.: "Phosphodiesterase (PDE) inhibitors are neuroprotective to cultured motor neurons"Journal of Neuroscience Research. 71. 485-495 (2003)
Nakamizo T. 等人：“磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂对培养的运动神经元具有神经保护作用”神经科学研究杂志。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 12 条
    筋萎縮性側索硬化症治療薬としての分子シャペロン誘導剤の探索研究
    アルツハイハー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      16015261
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $3.84万
    • 财政年份：
      2004
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    アルツハイマー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      15016057
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.29万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    プロテオームによるアルツハイマー病の病態解析法の開発
    • 批准号：
      14013034
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.16万
    • 财政年份：
      2002
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    海外基金