心不全代償機序にあずかるマスター遺伝子の同定

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心不全で再発現する心臓特異的胎児型遺伝子の再発現機序は解明されていないが、この解明は心不全の発症機序に繋がるとの仮説に基づき、胎児型遺伝子の代表であるBNP遺伝子を用いて検討した。その結果BNP遺伝子転写調節領域に存在するNRSE配列が再発現に関与していることをin vitroの系で確認した。NRSE配列には強力なサプレッサーであるNRSFが結合することが知られている。BNP遺伝子は、定常状態ではNRSE/NRSF系によって強く転写抑制されているが、一旦肥大刺激が加わるとこのNRSE/NRSF系による転写抑制が回避され、その制御下にあるBNP遺伝子の転写が亢進することを見いだした。さらにNRSFのdominant negative変異体のアデノウイルスヴェクターを作成し、心筋細胞に感染させると、BNP遺伝子は強力に発現亢進されることを確認した。さらに、NRSE配列はBNPのみならず、その他の胎児性遺伝子にも存在していることがコンピュータ検索で明らかになった。dnNRSFを心筋細胞に特異的に過剰発現させたマウスを作成し、in vivoでのNRSE/NRSF系の意義を更に検討すると、このマウスは正常に出生するが、このマウスの左室は肥大相を経ずに拡張し始め生後20週までに拡張と収縮障害を来した。組織学的には心筋細胞の大小不同、間質の線維化、超微細構造ではサルコメアの断裂、Z帯の途絶、ミトコンドリアの増勢と破壊が認められ、肥大型心筋症と類似であった。さらに、心室頻脈から心室細動によって突然することが解明された。NRSF系の機能破壊をもたらすだけで、解剖学的、機能的な多くの心不全に特徴的な異常を再現することができNRSFが心不全のマスター遺伝子的働きを行っている可能性が示唆された。