心不全代償機序にあずかるマスター遺伝子の同定

心力衰竭补偿机制中涉及的主基因的鉴定

• 批准号: 14657166
• 负责人: 斎藤 能彦
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657166/
• 关键词: ANP; BNP; NRSF; CHF

心不全で再発現する心臓特異的胎児型遺伝子の再発現機序は解明されていないが、この解明は心不全の発症機序に繋がるとの仮説に基づき、胎児型遺伝子の代表であるBNP遺伝子を用いて検討した。その結果BNP遺伝子転写調節領域に存在するNRSE配列が再発現に関与していることをin vitroの系で確認した。NRSE配列には強力なサプレッサーであるNRSFが結合することが知られている。BNP遺伝子は、定常状態ではNRSE/NRSF系によって強く転写抑制されているが、一旦肥大刺激が加わるとこのNRSE/NRSF系による転写抑制が回避され、その制御下にあるBNP遺伝子の転写が亢進することを見いだした。さらにNRSFのdominant negative変異体のアデノウイルスヴェクターを作成し、心筋細胞に感染させると、BNP遺伝子は強力に発現亢進されることを確認した。さらに、NRSE配列はBNPのみならず、その他の胎児性遺伝子にも存在していることがコンピュータ検索で明らかになった。dnNRSFを心筋細胞に特異的に過剰発現させたマウスを作成し、in vivoでのNRSE/NRSF系の意義を更に検討すると、このマウスは正常に出生するが、このマウスの左室は肥大相を経ずに拡張し始め生後20週までに拡張と収縮障害を来した。組織学的には心筋細胞の大小不同、間質の線維化、超微細構造ではサルコメアの断裂、Z帯の途絶、ミトコンドリアの増勢と破壊が認められ、肥大型心筋症と類似であった。さらに、心室頻脈から心室細動によって突然することが解明された。NRSF系の機能破壊をもたらすだけで、解剖学的、機能的な多くの心不全に特徴的な異常を再現することができNRSFが心不全のマスター遺伝子的働きを行っている可能性が示唆された。

Heart insufficiency 発 again で す now る heart viscera tire where type of specific 伝 operator の 発 again now machine sequence は interpret さ れ て い な い が, こ の interpret は heart insufficiency の 発 disease machine sequence に 繋 が る と の 仮 said に づ き, tire where posthumous son 伝 の representative で あ る BNP heritage 伝 son を with い て beg し 検 た. そ の results BNP heritage 伝 son planning, regulating field exist に す る NRSE match column が 発 again now に masato and し て い る こ と を in vitro の is で confirm し た. The NRSE is combined with に なサプレッサ strong なサプレッサ である である the NRSFが in conjunction with する とが とが and られて る る. Traces of BNP 伝 は, steady state で は NRSE/NRSF に よ っ て strong く planning write inhibit さ れ て い る が, once the mast stimulate が わ る と こ の NRSE/NRSF に よ る planning write inhibit が avoid さ れ, そ の under the system of imperial に あ る BNP heritage 伝 son の planning write が hyperthyroidism す る こ と を see い だ し た. さ ら に NRSF の dominant negative - variant の ア デ ノ ウ イ ル ス ヴ ェ ク タ ー を made し, infection of heart muscle cells に さ せ る と, BNP but 伝 は powerful に 発 now hyperthyroidism さ れ る こ と を confirm し た. さ ら に, NRSE match column は BNP の み な ら ず, そ の he の tire where sex but 伝 に も exist し て い る こ と が コ ン ピ ュ ー タ 検 cable で Ming ら か に な っ た. DnNRSF を に specific に heart muscle cells through turning 発 now さ せ た マ ウ ス を し, consummate the in vivo で の NRSE/NRSF を の meaning more に beg す 検 る と, こ の マ ウ ス は born normal に す る が, こ の マ ウ ス の left ventricular hypertrophy of は phase を 経 ず に company, zhang し beginning め born after 20 weeks ま で に company, zhang と 収 shrinkage handicap of を to し た. Histological に は の heart muscle cells of different sizes, interstitial の line dimensions, ultra micro structure で は サ ル コ メ ア の fracture, Z 帯 の way off, ミ ト コ ン ド リ ア の raised the potential と broken 壊 が recognize め ら れ, mast core reinforcement と similar で あ っ た. Youdaoplaceholder0 ventricular tachycardia ら ventricular tachycardia によって sudden する された とが clarification された. Function of NRSF is の broken 壊 を も た ら す だ け で, anatomy, function more な く の heart insufficiency に な abnormal を reappearance of 徴 す る こ と が で き NRSF が heart insufficiency の マ ス タ ー but 伝 son 働 き を line っ て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

E.Ogawa et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc.Res.. 53(1). 451-459 (2002)

E.Okawa 等人：“纤连蛋白信号传导通过抑制神经元限制性沉默元件依赖性抑制来刺激 BNP 基因转录”Cardiovasc.Res.. 53(1)。

Y.Mizuno et al.: "Effects of Perindopril on Aldosterone Production in the Failing Human Heart"Am. J. Coll. Cardiol.. 89(10). 1197-1200 (2002)

Y.Mizuno 等人：“培哚普利对衰竭人类心脏中醛固酮生成的影响”Am。

K.Harada et al.: "Prognostic value of urinary interleukin 6 in patients with IgA nephropathy : an 8-year follow-up study"Nephron. 92(4). 824-826 (2002)

K.Harada 等人：“尿白细胞介素 6 对 IgA 肾病患者的预后价值：一项 8 年随访研究”Nephron。

斎藤能彦 編集: "ナトリウム利尿ペプチドを生かした心不全の診断/治療の最前線"医薬ジャーナル社,沼由 稔 発行. 91 (2002)

斋藤义彦主编：《利用利钠肽诊断/治疗心力衰竭的前沿》《家药杂志》，沼吉稔出版 91 (2002)。

Y.Li, et al.: "Guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin II type 1A receptor-mediated cardiac remodeling, an endogenous protective mechanism in the heart"Circulation. 106(13). 1722-1728 (2002)

Y.Li 等人：“鸟苷基环化酶-A 抑制血管紧张素 II 1A 型受体介导的心脏重塑，这是心脏的内源性保护机制”循环。