遺伝子変異動物を用いたナトリウム利尿ペプチド系の虚血再灌流傷害における意義の解明

使用基因突变动物阐明利尿钠肽系统在缺血再灌注损伤中的重要性

• 批准号: 12136203
• 负责人: 斎藤 能彦
• 金额: $ 41.47万
• 依托单位: Nara Medical University (2002-2004)Kyoto University (2000-2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12136203/
• 关键词: ANP; BNP; GC-A; 急性心筋梗塞; AT1; 梗塞後リモデリング; 心不全; NRSF; 拡張型心筋症; HCN2; HCN4; CACNA1H; トランスジェニックマウス; 心筋症; 突然死; 虚血再灌流傷害; NF-κB; P-セレクチン

ナトリウム利尿ペプチド系はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に機能的に拮抗する心保護作用を示す系であるが、そのANPとBNPの受容体であるGC-A欠損マウスに急性心筋梗塞を作成しGC-A系の急性心筋梗塞の予後、慢性期リモデリングに与える影響を検討した。GC-A-/-マウスに、急性心筋梗塞を作製して、その予後を発症後4週間、野生型マウスと検討すると、有意にGC-A-/-マウスで予後が悪かった(死亡率:11/34 vs 21/30,p<0.001)。剖検にてその死因を検討するとGC-A-/-マウスでは明らかに心不全死の割合が有意に高かった。また、4週後のリモデリングでは、GC-A-/-マウスの方が有意に心重量が大きく、また、心エコーにて得られた左室後壁厚も有意に大きく、組織的にも非梗塞部位での間質の線維化が顕著であった。GC-A-/-マウスは食塩非感受性の高血圧を呈するモデルであるので、ヒドララジンを投与し、野生型マウスと同程度まで降圧した条件で同様に急性心筋梗塞を作製して検討した。ヒドララジン投与群でも、急性期の予後も慢性期の梗塞後リモデリングもGC-A-/-マウスでヒドララジン非投与群と全く変わらず、高血圧そのものが予後や梗塞後リモデリングに影響しているという仮定は否定された。以前の研究で、GC-A-/-マウスで認められる、高血圧と心肥大および間質の線維化は、GC-A-/-マウスとAT1-/-マウスを掛け合わせたdouble kockout(GC-A-/-・AT1-/-)マウスでは、完全に消失していたので、GC-A-/-・AT1-/-マウスに急性心筋梗塞を作製し検討した。しかし、GC-A-/-・AT1-/-マウスでも、生存率は改善しなかった。しかし、慢性期の間質の線維化はほぼ完全に抑制できた。以上のことから、GC-A系は急性心筋梗塞において急性期に心不全の合併を防ぐ方向に、また、慢性期における梗塞後リモデリングに対しても保護的に働いていることが示唆された。

The cardioprotective effect of the diuretic system on the function of the GC-A receptor was studied. The effects of the GC-A receptor on the formation of acute myocardial infarction, the prognosis of acute myocardial infarction and chronic myocardial infarction in the GC-A system were discussed. GC-A-/-A was found in the early stages of acute myocardial infarction, 4 weeks after onset, wild-type and intentional (mortality:11/34 vs 21/30,p<0.001). GC-A-A-B-B-A-B-B After 4 weeks, the left ventricular posterior wall thickness was intentionally increased by weight, tissue, and interstitial dimension in non-infarcted sites. GC-A-/-A is not sensitive to high blood pressure, but it can be used to control acute myocardial infarction in the same way as wild type. In the acute phase, the post-infarction phase, the chronic phase, the post-infarction phase, the post-infarction phase. Previous studies have shown that GC-A-/-AT1-/-AT1-AT1-/-AT1-/-AT1-AT1-/-AT1-AT1-/AT1 AT1-/AT1 AT1-AT1 AT1-AT1-AT1 AT1-/AT1-AT1 AT1-AT1-/AT1 AT GC-A-/-·AT1-/-, survival rate improved In the chronic phase, the linear maintenance of stroma is completely inhibited. GC-A is a method for preventing acute myocardial infarction from merging with myocardial infarction in acute phase, and for preventing myocardial infarction in chronic phase.

项目成果

K.Kuwahara et al.: "Neuron-restrictive silencer element/neuron-restrictive silencer factor system regulates basal-and endothelin-1-inducible atrial natriuretic peptide gene expression in ventricular myocytes."Mol.Cell Biol.. 21. 2085-2097 (2001)

K.Kuwahara 等人：“神经元限制性沉默元件/神经元限制性沉默因子系统调节心室肌细胞中基础和内皮素 1 诱导的心房钠尿肽基因表达。”Mol.Cell Biol.. 21. 2085-2097

E.Ogawa et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc.Res.. 53(1). 451-459 (2002)

E.Okawa 等人：“纤连蛋白信号传导通过抑制神经元限制性沉默元件依赖性抑制来刺激 BNP 基因转录”Cardiovasc.Res.. 53(1)。

Y.Mizuno: "Aldosterone Production is Activated in the Failing Ventricles in Humans."Circulation.. 103. 72-77 (2001)

Y.Mizuno：“醛固酮的产生在人类衰竭的心室中被激活。”循环.. 103. 72-77 (2001)

E.Ogawa et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc. Res.. 53. 451-459 (2001)

E.Okawa 等人：“纤连蛋白信号传导通过抑制神经元限制性沉默元件依赖性抑制来刺激 BNP 基因转录”Cardiovasc。

Androgen contributes to gender-related cardiac hypertrophy and fibrosis in mice lacking the gene encoding guanylyl cyclase-A

• DOI: 10.1210/en.2003-0816
• 发表时间: 2004-02-01
• 期刊: ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Li, YH;Kishimoto, I;Nakao, K
• 通讯作者: Nakao, K