遺伝子変異動物を用いたナトリウム利尿ペプチド系の虚血再灌流傷害における意義の解明

使用基因突变动物阐明利尿钠肽系统在缺血再灌注损伤中的重要性

• 批准号: 12136203
• 负责人: 斎藤 能彦
• 金额: $ 41.47万
• 依托单位: Nara Medical University (2002-2004)Kyoto University (2000-2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12136203/
• 关键词: ANP; BNP; GC-A; 急性心筋梗塞; AT1; 梗塞後リモデリング; 心不全; NRSF; 拡張型心筋症; HCN2; HCN4; CACNA1H; トランスジェニックマウス; 心筋症; 突然死; 虚血再灌流傷害; NF-κB; P-セレクチン

ナトリウム利尿ペプチド系はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に機能的に拮抗する心保護作用を示す系であるが、そのANPとBNPの受容体であるGC-A欠損マウスに急性心筋梗塞を作成しGC-A系の急性心筋梗塞の予後、慢性期リモデリングに与える影響を検討した。GC-A-/-マウスに、急性心筋梗塞を作製して、その予後を発症後4週間、野生型マウスと検討すると、有意にGC-A-/-マウスで予後が悪かった(死亡率:11/34 vs 21/30,p<0.001)。剖検にてその死因を検討するとGC-A-/-マウスでは明らかに心不全死の割合が有意に高かった。また、4週後のリモデリングでは、GC-A-/-マウスの方が有意に心重量が大きく、また、心エコーにて得られた左室後壁厚も有意に大きく、組織的にも非梗塞部位での間質の線維化が顕著であった。GC-A-/-マウスは食塩非感受性の高血圧を呈するモデルであるので、ヒドララジンを投与し、野生型マウスと同程度まで降圧した条件で同様に急性心筋梗塞を作製して検討した。ヒドララジン投与群でも、急性期の予後も慢性期の梗塞後リモデリングもGC-A-/-マウスでヒドララジン非投与群と全く変わらず、高血圧そのものが予後や梗塞後リモデリングに影響しているという仮定は否定された。以前の研究で、GC-A-/-マウスで認められる、高血圧と心肥大および間質の線維化は、GC-A-/-マウスとAT1-/-マウスを掛け合わせたdouble kockout(GC-A-/-・AT1-/-)マウスでは、完全に消失していたので、GC-A-/-・AT1-/-マウスに急性心筋梗塞を作製し検討した。しかし、GC-A-/-・AT1-/-マウスでも、生存率は改善しなかった。しかし、慢性期の間質の線維化はほぼ完全に抑制できた。以上のことから、GC-A系は急性心筋梗塞において急性期に心不全の合併を防ぐ方向に、また、慢性期における梗塞後リモデリングに対しても保護的に働いていることが示唆された。

The natriuretic peptide system is a cardioprotective system that functionally antagonizes the renin, angiotensin, and aldosterone system, and we investigated the prognosis of acute myocardial infarction in GC-A-deficient mice, which are receptors for ANP and BNP, and the effect of acute myocardial infarction in the GC-A system on chronic phase remodeling.当在GC-A - / - 小鼠中产生急性心肌梗死，并在发作后4周检查预后为野生型小鼠时，GC-A - / - 小鼠的预后明显较差（死亡率：11/34 vs 21/30 vs 21/30，p <0.001）。当通过尸检检查死亡原因时，GC-A - / - 小鼠的心力衰竭死亡率明显更高。此外，在重塑4周后，GC-A - / - 小鼠的心脏重量明显更大，并且通过超声心动图获得的后壁厚度也明显更大，并且在非影响部位的间隙纤维化也显着。由于GC-A - / - 小鼠是一种表现出对盐不敏感的高血压的模型，因此在血压降低到与野生型小鼠相同水平的条件下同样制备了氢嗪，并且同样制备了急性心肌梗死。即使在经过氢化嗪治疗的基团中，急性预后和慢性引发后重塑也与GC-A - / - 小鼠的非氢甲嗪组中的重塑也不相同，并且假设高血压本身对预后和输入后重塑的影响被拒绝。在先前的研究中，在GC-A - / - 小鼠中观察到的高血压，心脏肥大和间质纤维化在双骨（GC-A - / - AT1-/ - ）小鼠中被完全消除，这些小鼠通过GC-A - / - / - 和AT1-/ - / - 小鼠，以及急性心肌梗死并开发了GC-A - / - 和急症。但是，即使在GC-A - / - AT1 - / - 小鼠中，存活率也没有提高。然而，慢性期的基质纤维化几乎被完全抑制。从以上，建议GC-A系统朝着防止急性心肌梗塞的心力衰竭的方向起作用，并防止在慢性阶段进行连接后重塑。

项目成果

E.Ogawa et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc. Res.. 53. 451-459 (2001)

E.Okawa 等人：“纤连蛋白信号传导通过抑制神经元限制性沉默元件依赖性抑制来刺激 BNP 基因转录”Cardiovasc。

Y.Mizuno: "Aldosterone Production is Activated in the Failing Ventricles in Humans."Circulation.. 103. 72-77 (2001)

Y.Mizuno：“醛固酮的产生在人类衰竭的心室中被激活。”循环.. 103. 72-77 (2001)

T.Tsutamoto et al.: "Relationship between plasma level of cardiotrophin-1 and left ventricular mass index in patients with dilated cardiomyopathy"Am. J. Coll. Cardiol.. 38. 1485-1890 (2001)

T.Tsutamoto 等人：“扩张型心肌病患者血浆心肌营养素-1 水平与左心室质量指数之间的关系”Am。

Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute myocardial

急性心肌梗塞后脑钠肽过度表达促进中性粒细胞浸润和心脏基质金属蛋白酶9表达

• 发表时间: 2004
• 期刊: Circulation 110(21)
• 作者: R.Kawakami et al.

E.Ogawa: "Outside-in Signaling of Fibronectin Stimulates Cardiomyocyte Hypertrophy in Cultured Neonatal Rat Ventricular Myocytes"J.Mol.Cell Cardiol.. 32. 765-776 (2000)

E.Okawa：“纤连蛋白的由外向内信号刺激培养的新生大鼠心室肌细胞中的心肌细胞肥大”J.Mol.Cell Cardiol.. 32. 765-776 (2000)