遺伝子変異動物を用いたナトリウム利尿ペプチド系の虚血再灌流傷害における意義の解明

使用基因突变动物阐明利尿钠肽系统在缺血再灌注损伤中的重要性

• 批准号: 12136203
• 负责人: 斎藤 能彦
• 金额: $ 41.47万
• 依托单位: Nara Medical University (2002-2004)Kyoto University (2000-2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12136203/
• 关键词: ANP; BNP; GC-A; 急性心筋梗塞; AT1; 梗塞後リモデリング; 心不全; NRSF; 拡張型心筋症; HCN2; HCN4; CACNA1H; トランスジェニックマウス; 心筋症; 突然死; 虚血再灌流傷害; NF-κB; P-セレクチン

ナトリウム利尿ペプチド系はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に機能的に拮抗する心保護作用を示す系であるが、そのANPとBNPの受容体であるGC-A欠損マウスに急性心筋梗塞を作成しGC-A系の急性心筋梗塞の予後、慢性期リモデリングに与える影響を検討した。GC-A-/-マウスに、急性心筋梗塞を作製して、その予後を発症後4週間、野生型マウスと検討すると、有意にGC-A-/-マウスで予後が悪かった(死亡率:11/34 vs 21/30,p<0.001)。剖検にてその死因を検討するとGC-A-/-マウスでは明らかに心不全死の割合が有意に高かった。また、4週後のリモデリングでは、GC-A-/-マウスの方が有意に心重量が大きく、また、心エコーにて得られた左室後壁厚も有意に大きく、組織的にも非梗塞部位での間質の線維化が顕著であった。GC-A-/-マウスは食塩非感受性の高血圧を呈するモデルであるので、ヒドララジンを投与し、野生型マウスと同程度まで降圧した条件で同様に急性心筋梗塞を作製して検討した。ヒドララジン投与群でも、急性期の予後も慢性期の梗塞後リモデリングもGC-A-/-マウスでヒドララジン非投与群と全く変わらず、高血圧そのものが予後や梗塞後リモデリングに影響しているという仮定は否定された。以前の研究で、GC-A-/-マウスで認められる、高血圧と心肥大および間質の線維化は、GC-A-/-マウスとAT1-/-マウスを掛け合わせたdouble kockout(GC-A-/-・AT1-/-)マウスでは、完全に消失していたので、GC-A-/-・AT1-/-マウスに急性心筋梗塞を作製し検討した。しかし、GC-A-/-・AT1-/-マウスでも、生存率は改善しなかった。しかし、慢性期の間質の線維化はほぼ完全に抑制できた。以上のことから、GC-A系は急性心筋梗塞において急性期に心不全の合併を防ぐ方向に、また、慢性期における梗塞後リモデリングに対しても保護的に働いていることが示唆された。

ナ ト リ ウ ム diuresis ペ プ チ ド department は レ ニ ン · ア ン ジ オ テ ン シ ン · ア ル ド ス テ ロ ン department に に functionary antagonism す る を heart protection role で す department あ る が, そ の ANP と BNP の by let body で あ る GC - A less loss マ ウ ス に acute heart muscle infarction を made し GC - A system の acute and chronic after heart muscle infarction の to リ モ デ リ ン グ に with Youdaoplaceholder0 affects を検 to claim た. GC - A - / - マ ウ ス に を cropping, acute heart muscle infarction し て, そ の to を after 4 weeks after 発 disease, wild type between マ ウ ス と beg す 検 る と, intentionally に GC - A - / - マ ウ ス で to after が 悪 か っ た (mortality: 11/34 vs 21/30, p < 0.001). Cutting 検 に て そ の death を beg す 検 る と GC - A - / - マ ウ ス で は Ming ら か に heart not all die cut close が の intentionally に high か っ た. ま た, 4 weeks after の リ モ デ リ ン グ で は, GC - A - / - マ ウ ス が の party intentionally に heart weight が big き く, ま た, heart エ コ ー に て have ら れ た left ventricular wall thickness after も intentionally に big き く, organization of に も non infarct で の interstitial の line dimensions が 顕 the で あ っ た. GC - A - / - マ ウ ス は food salt non susceptibility の high blood 圧 を show す る モ デ ル で あ る の で, ヒ ド ラ ラ ジ ン を cast and し, wild type マ ウ ス と with degree ま で drop 圧 し で た conditions with others in acute heart muscle infarction に を cropping し て beg し 検 た. ヒ ド ラ ラ ジ ン cast with group of で も, も after acute の to chronic の infarction after リ モ デ リ ン グ も GC - A - / - マ ウ ス で ヒ ド ラ ラ ジ ン cast and group of と く all variations わ ら ず, high blood 圧 そ の も の が to や infarction after リ モ デ リ ン グ に influence し て い る と い う 仮 set は negative さ れ た. Previous research の で, GC - A - / - マ ウ ス で recognize め ら れ る, high blood 圧 と heart hypertrophy お よ び interstitial の line d は and GC - A - / - マ ウ ス と AT1 - / - マ ウ ス を hang け close わ せ た double Kockout (GC - A - / - AT1 - / -) マ ウ ス で は, completely disappeared に し て い た の で, GC - A - / - AT1 - / - マ ウ ス に acute heart muscle infarction を cropping し beg し 検 た. The survival rate is improved by な った, GC-A-/- · AT1-/- ウスで ウスで. <s:1> た, <s:1> interstitial <s:1> line dimensionalization in the chronic phase ほぼ ほぼ complete に inhibition で で た た. Above の こ と か ら, GC - A は acute heart muscle infarction に お い て acute に heart insufficiency の merger を に ぐ direction, ま た and chronic に お け る infarction after リ モ デ リ ン グ に し seaborne て も protection に 働 い て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

K.Kuwahara et al.: "Neuron-restrictive silencer element/neuron-restrictive silencer factor system regulates basal-and endothelin-1-inducible atrial natriuretic peptide gene expression in ventricular myocytes."Mol.Cell Biol.. 21. 2085-2097 (2001)

K.Kuwahara 等人：“神经元限制性沉默元件/神经元限制性沉默因子系统调节心室肌细胞中基础和内皮素 1 诱导的心房钠尿肽基因表达。”Mol.Cell Biol.. 21. 2085-2097

E.Ogawa et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc.Res.. 53(1). 451-459 (2002)

E.Okawa 等人：“纤连蛋白信号传导通过抑制神经元限制性沉默元件依赖性抑制来刺激 BNP 基因转录”Cardiovasc.Res.. 53(1)。

Y.Mizuno: "Aldosterone Production is Activated in the Failing Ventricles in Humans."Circulation.. 103. 72-77 (2001)

Y.Mizuno：“醛固酮的产生在人类衰竭的心室中被激活。”循环.. 103. 72-77 (2001)

Androgen contributes to gender-related cardiac hypertrophy and fibrosis in mice lacking the gene encoding guanylyl cyclase-A

• DOI: 10.1210/en.2003-0816
• 发表时间: 2004-02-01
• 期刊: ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Li, YH;Kishimoto, I;Nakao, K
• 通讯作者: Nakao, K

E.Ogawa et al.: "Fibronectin signaling stimulates BNP gene transcription by inhibiting neuron-restrictive silencer element-dependent repression"Cardiovasc. Res.. 53. 451-459 (2001)

E.Okawa 等人：“纤连蛋白信号传导通过抑制神经元限制性沉默元件依赖性抑制来刺激 BNP 基因转录”Cardiovasc。