ケミカルレセプトームの開発と応用

化学受体的开发及应用

• 批准号: 14657590
• 负责人: 藤井 信孝
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657590/
• 关键词: 受容体; 膜タンパク質; ペプチドチオエステル; CXCR4; 脂質二重膜; gp41; タンパク質合成; HIV; 脂質膜; リポソーム

受容体機能の化学的解析、即ちケミカルレセプトームを目指して本年度は水溶性受容体ミメティックスの開発、および受容体そのものの化学的合成を指向して次の諸点について検討を加えた。まず、水溶性受容体ミメティックスに関してはHIVがその標的細胞に感染する際に利用するgp41蛋白質の動的超分子機構を参考にすることとした。即ち、gp41は、その分子内に存在する2つのhelix性の高い領域で分子内自己会合を起こし、6量体バンドルを形成する点である。2つの領域としてN36およびC34領域が取り上げられているが、いずれも水溶性が悪く、天然品を利用した6量体バンドルを直接水溶性受容体ミメティックスに展開するには無理があると考えられた。そこで、水溶性6量体の構築を目指し、会合体の外側に位置するペプチドであるC34に対して、独自のアミノ酸変換戦略を適用する計画を立てた。具体的にはアミノ酸残基を7つずつ、X-EE-XX-KKなる配列で区切り、水溶性とヘリックス性を上昇させる手法である。これにより水溶性受容体ミメティックス合成に最適と考えられるSC35EK分子を開発するに至った。次に、受容体分子そのものの化学合成であるが、これについては、我々が従来研究を展開してきたCXCR4分子を題材として取り上げた。基本的合成戦略としては、ペプチドチオエステルフラグメントの作成とこれらフラグメントの脂質膜上での縮合反応が挙げられる。すでに、昨年度、必要とされるペプチドチオエステルフラグメントの合成をすべて完了していたので、本年度はこれらフラグメントの脂質二重膜中での縮合反応について検討を加えた。その結果、これらペプチドフラグメントは、脂質二重膜中で極めて効率的に反応に、2回膜貫通型の受容体モデルへと変換できることを明らかとした。今後は、本手法のCXCR4受容体全合成への展開を図る予定である。

The chemical analysis of the receptor function, namely, the development and synthesis of water-soluble receptors, has been pointed out in this year. In addition, the water-soluble receptor MIMETIS is related to the supramolecular mechanism that utilizes the action of the gp41 protein when infecting target cells with HIV. That is, gp41 is present in the molecule. 2. The helicity of the molecule is high. 3. The molecular self-assembly is initiated. 4. The molecular self-assembly is formed. 2. The domain of N36 and C34 is selected from the following categories: water-soluble, natural, and organic. The structure of the water-soluble 6-mer is indicated, and the outer position of the mer is indicated. The C34-mer is indicated, and the independent acid conversion strategy is indicated. Specific acid residues, X-EE-XX-KK alignment, water solubility, water solubility, etc. The optimum conditions for the development of SC35 EK molecules are as follows: The chemical synthesis of the receptor molecule was carried out on the CXCR4 molecule. The basic synthesis strategy is to create a condensation reaction on the lipid membrane. In the past year, it has been necessary to complete the synthesis of lipid molecules. This year, the condensation reaction in lipid double membranes of lipid molecules has been discussed. As a result, the lipid double membrane has a very high efficiency, and the two-membrane through receptor has a very high efficiency. In the future, the total synthesis of CXCR4 receptors by this method will be carried out in a predetermined manner.

项目成果

Akira Otaka et al.: "Synthesis of fluorine-containing Bioisosteres corresponding to phosphoamino acids and dipeptide units"Biopolymers. 76. 140-149 (2004)

Akira Otaka 等人：“对应于磷酸氨基酸和二肽单元的含氟生物等排体的合成”生物聚合物。

R.Yanada, et al.: "Indium-mediated Atom-transfer Cyclization and Reductive Cyclization"Tetrahedron Lett.. Vol.43. 4584-4588 (2002)

R.Yanada 等：“Indium-induced Atom-transfer Cyclization and Reduction Cyclization”Tetrahedron Lett.. Vol.43。

Hirokazu Tamamura et al.: "Enhancement of the T140-based Pharmacophores Leads to the Development of More Potent and Bio-stable CXCR4 Antagonists"Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)

Hirokazu Tamamura 等人：“基于 T140 的药效团的增强导致了更有效和生物稳定的 CXCR4 拮抗剂的开发”Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)

Akira Otaka et al.: "Application of Samarium Diiodide (SmI_2)-induced Reduction of γ-Acetoxy-α,β-enoates with α-Specific Kinetic Electrophilic Trapping for the Synthesis of Amino Acid Derivatives"Chem.Commun.. 1834-1835 (2003)

Akira Otaka 等人：“应用二碘化钐 (SmI_2) 诱导的 γ-乙酰氧基-α,β-烯酸酯还原与 α-特异性动力学亲电捕获来合成氨基酸衍生物”Chem.Commun. 1834-1835 (2003)

Nobutaka Fujii et al.: "Molecular-size Reduction of a Potent CXCR4-chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation- and Sequence-based Libraries."Angew.Chem., lnt.Ed.. 42. 3251-3253 (2003)

Nobutaka Fujii 等人：“使用基于构象和序列的文库的正交组合减少有效 CXCR4 趋化因子拮抗剂的分子大小。”Angew.Chem.，lnt.Ed.. 42. 3251-3253 (2003)