低分子CXCR4アンタゴニストT22を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究

基于低分子CXCR4拮抗剂T22的抗艾滋病治疗药物的研发

基本信息

批准号：
11161215
负责人：
藤井信孝
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、T-細胞指向性HIVの第二受容体であるケモカインレセプターCXCR4のペプチド性拮抗剤T22を基盤分子としたエイズ治療薬の開発を目的としている。本年度は、低分子CXCR4拮抗剤の開発に関連して、我々はT22の活性コンフォメーションを保持したまま分子サイズを低減化した14残基ペプチドT134及びT140の作用機序の厳密な評価を行うとともに、T134がDe Clercqらの見いだしたCXCR4拮抗剤AMD3100と交差耐性を示さないことを明らかにした。さらに、T134及びT140を新たなリード化合物とする分子サイズの低減化及び非ペプチド化に重点をおいた合成研究を実施した。特に非ペプチド化研究においては、我々の研究室で詳細な検討を行ってきた遷移金属触媒Pd(0)によるビニルアジリン系化合物の異性化反応、有機銅試薬RCuLnによる立体特異的anti-SN2'反応に加えて、Grubbsらにより開発されたルテニウム(Ru)触媒を用いるオレフィンメタセシス閉環反応等の有機金属触媒の特性を有効に活用した合成化学的アプローチを実施した。これらの方法を応用して、T140のジスルフィド結合を(E)-Alkene結合に変換し、type II β-turn構造中の(i+1)番目及び(i+2)番目にDLysψ[(E)CH=CH]Alaを導入したTM(E)140は高い抗HIV活性(EC50=11.5 nM)と優れた選択係数(SI=22763)を示した。現在、TM(E)140を基盤分子として設定し、さらなる非ペプチド化、ダウンサイジングを実行中である。

这项研究旨在根据趋化因子受体CXCR4的肽拮抗剂T22（T-Cell指导HIV的第二受体）开发AIDS治疗药物。 In this year, in relation to the development of small molecule CXCR4 antagonists, we conducted a rigorous evaluation of the mechanism of action of 14-residue peptides T134 and T140, which had reduced molecular size while retaining the active conformation of T22, and revealed that T134 does not show cross-resistance to the CXCR4 antagonist AMD3100, found by De Clercq et al.此外，合成研究的重点是通过使用T134和T140作为新的铅化合物来降低分子大小和去肽。 In particular, in the study of non-peptidization, we implemented a synthetic chemical approach that effectively utilizes the properties of organometallic catalysts, such as the isomerization reaction of vinyl azirine-based compounds with the transition metal catalyst Pd(0), and the stereospecific anti-SN2' reaction with the organocopper reagent RCuLn, which we have conducted in our laboratory, as well as the properties使用Grubbs等人开发的钌（RU）催化剂，例如烯烃的催化剂，例如烯烃的元理解环闭合反应。使用这些方法，TM（e）140，将T140转换为T140与（E） - 阿烯烯键的二硫键，并在（I+1）TH和（I+2）的II型IIβ-Turn结构中引入了Dlysψ[（e）CH = CH] ALA，表现出高抗HIV活性（EC50 = 11.5 nm）和优异的cofelfice coficfelfecte（I+1）和（I+2）。当前，TM（E）140被设置为基础分子，并进行进一步的非肽化和缩小尺寸。