低分子CXCR4アンタゴニストT22を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究

基于低分子CXCR4拮抗剂T22的抗艾滋病治疗药物的研发

• 批准号: 11161215
• 负责人: 藤井 信孝
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11161215/
• 关键词: T-細胞指向性HIV; HIV第二受容体拮抗剤; T22; ケモカインレセプター; CXCR4; 有機銅試薬; Pd(0); Ru-触媒オレフィンメタセシス

本研究は、T-細胞指向性HIVの第二受容体であるケモカインレセプターCXCR4のペプチド性拮抗剤T22を基盤分子としたエイズ治療薬の開発を目的としている。本年度は、低分子CXCR4拮抗剤の開発に関連して、我々はT22の活性コンフォメーションを保持したまま分子サイズを低減化した14残基ペプチドT134及びT140の作用機序の厳密な評価を行うとともに、T134がDe Clercqらの見いだしたCXCR4拮抗剤AMD3100と交差耐性を示さないことを明らかにした。さらに、T134及びT140を新たなリード化合物とする分子サイズの低減化及び非ペプチド化に重点をおいた合成研究を実施した。特に非ペプチド化研究においては、我々の研究室で詳細な検討を行ってきた遷移金属触媒Pd(0)によるビニルアジリン系化合物の異性化反応、有機銅試薬RCuLnによる立体特異的anti-SN2'反応に加えて、Grubbsらにより開発されたルテニウム(Ru)触媒を用いるオレフィンメタセシス閉環反応等の有機金属触媒の特性を有効に活用した合成化学的アプローチを実施した。これらの方法を応用して、T140のジスルフィド結合を(E)-Alkene結合に変換し、type II β-turn構造中の(i+1)番目及び(i+2)番目にDLysψ[(E)CH=CH]Alaを導入したTM(E)140は高い抗HIV活性(EC50=11.5 nM)と優れた選択係数(SI=22763)を示した。現在、TM(E)140を基盤分子として設定し、さらなる非ペプチド化、ダウンサイジングを実行中である。

The aim of this study is to develop a therapeutic agent for T-cell-specific HIV secondary receptors, the selective antagonist T22 of CXCR4. This year, the development of low-molecular-weight CXCR4 antagonists is related to the reduction of T22 activity, the reduction of T14 residues, the reduction of T134 residues and the reduction of T140 residues, the reduction of T134 residues, the reduction of T134 residues and the reduction of T140 residues. New compounds, such as T134 and T140, were synthesized by molecular reduction and non-reduction. In particular, the stereospecific anti-SN2'reaction of Pd(0), Cu (O) and RCuLn was investigated in detail in our laboratory. Grubbs is a catalyst for the development and application of organic metal catalysts such as closed-loop reactions. This method was applied to T140 with high anti-HIV activity (EC50 =11.5 nM) and high selectivity coefficient (SI=22763) in type II β-turn structure (i+1) and (i+2). Now, TM(E)140 is the base element. Set it up. Set it up.

项目成果

X. Xu, et al.: "Marked Increase in Anti-IIIV Activity, as Well as Inhibitory Activity against IIIV Entry Mediated by CXCR4 Linked to Enhancement of the Binding Ability of Tachyplesm Analogs to CXCR4"AIDS Rescarch and Human Retroviruses. 15. 419-427 (1999)

X. Xu 等人：“抗 IIIV 活性显着增加，以及 CXCR4 介导的 IIIV 进入抑制活性与 Tachyplesm 类似物与 CXCR4 结合能力的增强有关”艾滋病研究和人类逆转录病毒。

H. Ohno, et al.: "Sterically Congested Chiral Activated Azirldines : Synthesis of Both 2, 3-Cis-and 2, 3-Trans-2-Alkenyl-3-alkylaziridines from common Intermediates"Tctrahcdron Lctt.. 40. 1331-1334 (1999)

H. Ohno 等人：“空间拥挤的手性活化氮丙啶：从常见中间体合成 2, 3-Cis-和 2, 3-Trans-2-烯基-3-烷基氮丙啶”Tctrahcdron Lctt.. 40. 1331-

T. Murakami, et al.: "Inhibitory Mechanism of the CSCR4 Antagonist T22 against Human Immunodeficiency Virus Type1 Infection"J. Virology. 73. 7489-7496 (1999)

T. Murakami 等：“CSCR4 拮抗剂 T22 对人类免疫缺陷病毒 1 型感染的抑制机制”J。

R. Arakaki, et al.: "T134, a smallmolecule CXCR4 inhibitor, has no cross drug-resistance with AMD3100, a CXCR4 antagonist with a different structure"J. Virology. 73. 1719-1723 (1999)

R. Arakaki等人：“T134是一种小分子CXCR4抑制剂，与AMD3100（一种结构不同的CXCR4拮抗剂）无交叉耐药性”J.

H.Ohno et al.: "First Palladium-Catallized Aziridination Reaction of Amino Allenes"J. Org. Chem.. 64. 2992-2993 (1999)

H.Ohno 等人：“氨基丙二烯的首次钯催化氮丙啶化反应”J。