有機化学を基盤にしたGPCR細胞外環境のケミカルバイオロジー研究

基于有机化学的GPCR细胞外环境化学生物学研究

• 批准号: 18060020
• 负责人: 藤井 信孝
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18060020/
• 关键词: CXCR4; GPR54; ケモカイン; 癌; 構造活性相関; SDF-1; kisspeptin

GPR54受容体アゴニストTOM80の構造活性相関研究を行い、TOM80のN末端側の安息香酸誘導体上のフッ素原子置換様式と、受容体活性化の相関について精査した。その結果、オルト/メターフッ素置換基は受容体の活性化には好ましくなく、最も高い受容体活性化を示すパラ置換基の存在下でも活性の低下を導くことが示唆された。また、in vivoでのGPR54受容体分布、発現細胞周辺の環境の解析への利用が期待されるTOM80の18フッ素標識体を創製した。昨年度の研究により得られた選択的CXCR4受容体アンタゴニストの蛍光標識プローブの応用研究を行った。親化合物であるT140の受容体結合親和性を維持しているFluorescein標識体およびAlexaFluro488標識体により、CXCR4受容体を発現する細胞表面を特異的に蛍光標識することが可能であることを明らかにした。また、本蛍光プローブは、共焦点レーザー顕微鏡での染色実験、フローサイトメーターでの細胞の分析に利用可能であることを確認した。さらに、CXCR4受容体の二量化を検出・解析するためのSDF-1の分子プローブの創製を行った。X線結晶構造が明らかにされたSDF-1は、2つの分子が対となって存在している。この構造をもとにして、2分子の接触部位もしくはその反対側のアミノ酸残基を、クリックケミストリーによりさまざまな修飾基を導入可能なプロパルギルグリシンに置換したSDF-1誘導体を合成した。この新規誘導体に二量化リンカーや蛍光修飾官能基を導入することにより、GPCRの活性化に伴う構造変化、受容体の動態、細胞外環境の変化の解析に用いられることが期待される。

The study on the structural activity of the GPR54 acceptor アゴニストTOM80 <s:1> was conducted を, the <s:1> フッ atom replacement pattern on the N-terminal side of the TOM80 <s:1> benzoic acid-induced <s:1> was carried out と, and the detailed investigation of the <s:1> activity of the acceptor <s:1> was conducted に た て て た た た. そ の results, オ ル ト / メ タ ー フ ッ hormone replacement base は by let body の activeness に は good ま し く な く, most high も い let body activeness を shown す パ ラ displacement in the presence of base の で も active low の を guide く こ と が in stopping さ れ た. ま た, the in vivo で の GPR54 capacity distribution, 発 cells now weeks 辺 の environmental の へ の using が expect さ れ る TOM80 の 18 フ ッ element identification body を created し た. Yesterday's annual の research に よ り must ら れ た sentaku CXCR4 is let body ア ン タ ゴ ニ ス ト の 蛍 light logo プ ロ ー ブ の 応 line with research を っ た. Hydrophilic compounds で あ る T140 の is let body combined with affinity を maintain し て い る Fluorescein logo body お よ び AlexaFluro488 logo body に よ り, CXCR4 let body を 発 now す る を specific cell surface に 蛍 light logo す る こ と が may で あ る こ と を Ming ら か に し た. ま た, this 蛍 light プ ロ ー ブ は, total focus レ ー ザ ー 顕 micromirror で の dyeing be 験, フ ロ ー サ イ ト メ ー タ ー で に の analysis using の cells might で あ る こ と を confirm し た. Youdaoplaceholder0, CXCR4 receptor <s:1> quantification を検 output · analysis するため <s:1> SDF-1 <s:1> molecule プロ ブ ブ ブ を creation を line った. The X-ray crystal structure が indicates ら が にされたSDF-1 て and 2 <s:1> molecules が exist for となって て て る る る. こ の tectonic を も と に し て, 2 molecular の contact parts も し く は そ の reverse side seaborne の ア ミ ノ acid residues を, ク リ ッ ク ケ ミ ス ト リ ー に よ り さ ま ざ ま な modified base を import may な プ ロ パ ル ギ ル グ リ シ ン に replacement し た SDF - 1 inductor を synthetic し た. こ の new rules induced body に two quantitative リ ン カ ー や 蛍 light modification of functionality を import す る こ と に よ り, GPCR の active に with う structural variations, the capacity of body の の dynamic and extracellular environment - the の parsing に with い ら れ る こ と が expect さ れ る.

项目成果

Stereoselective Synthesis of(Z)-Alkene-Containing Proline Dipeptide Mimetics

含(Z)-烯烃的脯氨酸二肽模拟物的立体选择性合成

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Org. Chem 71
• 作者: Y. Sasaki;A. Niida;T. Tsuji;A. Shigenaga;N. Fujii;and A. Otaka
• 通讯作者: and A. Otaka

GPR54アゴニスト活性を有する化合物

具有 GPR54 激动剂活性的化合物

• 发表时间: 2006

Development of GPR54 agonists as anti-metastasis agents

开发 GPR54 激动剂作为抗转移剂

• 发表时间: 2007
• 作者: 富田健嗣;et al.
• 通讯作者: et al.

A novel one-pot reaction involving organocopper-mediated reduction/transmetalation/asymmetric alkylation, leading to the diastereoselective synthesis of functionalized (Z)-fluoroalkene dipeptide isosteres

• DOI: 10.1039/b608596b
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: CHEMICAL COMMUNICATIONS
• 影响因子: 4.9
• 作者: Narumi, Tetsuo;Niida, Ayumu;Fujii, Nobutaka
• 通讯作者: Fujii, Nobutaka

The Chemokine Receptor CXCR4 as a Therapeutic Target for Several Diseases

趋化因子受体 CXCR4 作为多种疾病的治疗靶点

• 发表时间: 2006
• 期刊: Mini-Rev. Med. Chem. 6
• 作者: H.Tamamura;et al.
• 通讯作者: et al.