腫瘍転移抑制剤を指向した実用的CXCR4アンタゴニストの開発研究

实用CXCR4拮抗剂作为肿瘤转移抑制剂的研发

• 批准号: 15025235
• 负责人: 藤井 信孝
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025235/
• 关键词: CXCR4拮抗剤; 癌転移; ケモカイン受容体; 環状ペプチド; 乳癌; 膵臓癌; 小細胞肺癌; 血液癌

目的ケモカイン受容体、CXCR4、の固形癌転移や血液癌増殖における極めて重要な役割が指摘されている。本研究では、我々が独自に見いだした特異的かつ強力なCXCR4拮抗剤T140を基盤分子として設定し、非ペプチド化、低分子化を通じて癌の化学療法剤としての適合化をはかるとともに、CXCR4拮抗剤を探索子とする癌転移の動的超分子機構の解析研究を目的とした。方法・結果CXCR4拮抗剤T140をベースに独自の直行型環状ペプチドライブラリーを活用して大幅な低分子化に成功し、得られたnMオーダーの環状ペンタペプチドFC131、cyclo(-D-tyr-Arg-Arg-Nal-Gly)、の構造活性相関研究情報を基にして非ペプチド性化合物の分子設計・合成研究を実施した。特に、FC131の5つのアミド結合の必要性、グリシン部分のスペーサーの長さを調べる目的で、各残基にN-メチルアミノ酸を導入した誘導体、および、非天然型異常アミノ酸を導入した種々誘導体を合成し、環構造の最適化を図った。また、NMRおよび分子動力学計算によりFC131の立体構造と活性との詳細な相関研究を実施した。一方、生体内安定型T140誘導体(4F-benzoyl TE14011等)を用いて、乳癌、膵臓癌、小細胞肺癌、メラノーマ等の固形癌の転移抑制試験におけるin vitroおよびin vivo有効性を確認した。また慢性リンパ性B-cell白血病(CLL)の増殖抑制剤としての有効性を明らかにした。考察環状ペプチドをリエゾンとするペプチド・タンパク性活性物質の低分子化方法は我々の独自の非ペプチド化の方法論とリンクさせるこことにより、効率的な低分子化合物への誘導・医薬品としての適合化研究の応用できる。一方固形癌の転移抑制剤あるいは血液癌の増殖抑制剤として、CXCR4拮抗剤は優れた分子標的医薬の候補になると判断される。

Purpose ケ モ カ イ ン let body, CXCR4, の solid carcinoma planning move や blood rights colonization に お け る め extremely important な て service cut が blame さ れ て い る. This study で は, I 々 が に alone see い だ し た specific か つ powerful な CXCR4 antagonism against tonic T140 を substrate molecule と し て set し, non ペ プ チ ド, low molecular を tong じ の て cancer chemotherapy tonic と し て の is suitable for the を は か る と と も に, CXCR4 tonic を explore child resistant と す る carcinoma planning の move supramolecular organization を mesh の analytical research Youdaoplaceholder0 た. Methods, results CXCR4 antagonism tonic T140 を ベ ー ス に の alone type straight annular ペ プ チ ド ラ イ ブ ラ リ ー を use し て な significantly low molecular に し success, have to ら れ た nM オ ー ダ ー の annular ペ ン タ ペ プ チ ド FC131, cyclo - D - (tyr Arg - Arg - Nal - Gly), masato の tectonic activity Research information: を base に て て non-ペ プチド compound を molecular design and synthesis research を implementation た. に, FC131 の 5 つ の ア ミ ド combination necessity, グ の リ シ ン part の ス ペ ー サ ー の long さ を adjustable べ で る purpose, each residue に N - メ チ ル ア ミ ノ acid を import し た inductor, お よ び, non natural abnormal ア ミ ノ acid を import し た kind 々 inductor を synthetic し の, ring structure optimization を 図 っ た. Youdaoplaceholder0, NMRおよび, molecular dynamics calculation によ, <s:1> FC131 stereoscopic structure と activity と <e:1> detailed な correlation study を implementation た. Party, born in stable type T140 inductor (4 f - benzoyl TE14011 etc) を with い て, breast cancer, a routine Cui carcinoma, small cell lung cancer, メ ラ ノ ー マ の solid shape such as cancer の planning move inhibition test に お け る in vitro お よ び in vivo have sharper sex を confirm し た. ま た chronic リ ン パ sex B - cell leukemia (CLL) inhibition of tonic と の raised colonization し て の have sharper sex を Ming ら か に し た. Investigation annular ペ プ チ ド を リ エ ゾ ン と す る ペ プ チ ド · タ ン パ ク sexually active substances の low molecular method は I 々 の の alone not ペ プ チ ド change の methodology と リ ン ク さ せ る こ こ と に よ り, sharper rate な low molecular compound へ の induced · d 薬 product と し て の is suitable for research の 応 with で き る. A solid form cancer の planning shift inhibiting tonic あ る い は blood cancer inhibition of tonic と の raised colonization し て, CXCR4 resistance tonic は optimal れ た molecular mark d 薬 の alternate に な る と judgment さ れ る.

项目成果

M.Burger, et al.: "Functional expression of CXCR4 (CD184) on small cell lung cancer cells (SCLC) mediates migration, integrin activation, and adhesion to stronal cells."Oncogene. 22. 8093-8101 (2003)

M.Burger 等人：“CXCR4 (CD184) 在小细胞肺癌细胞 (SCLC) 上的功能性表达介导迁移、整合素激活和与基质细胞的粘附。”癌基因。

W.B.Zhang, et al.: "Functional Expression of CXCRA in S.cerevisiae : Development of Tools for Mechanistic and Pharmacologic Studies."Ernst Schering Research Workshop 45 : Chemokine Roles in Immunoregulation and Disease, ed by P.M.Murphy & R.Horuk, Springe

W.B.Zhang 等人：“酿酒酵母中 CXCRA 的功能表达：机械和药理学研究工具的开发。”Ernst Schering 研究研讨会 45：趋化因子在免疫调节和疾病中的作用，由 P.M.Murphy 编辑

J.Hanna, et al.: "CXCL12 Expression by Invasive Trophoblasts Induces the Specific Migration of CD16 Negative Human Natural Killer Cells."Blood. 102. 1569-1577 (2003)

J.Hanna 等人：“侵袭性滋养层细胞的 CXCL12 表达诱导 CD16 阴性人类自然杀伤细胞的特异性迁移。”血液。

J.O.Trent, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

J.O.Trent 等人：“使用反向激动剂和弱部分激动剂对 CXCR4 进行脂质双层模拟。”J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

H.Tamamura, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Antagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer"FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

H.Tamamura 等人：“T140 类似物作为 CXCR4 拮抗剂被鉴定为乳腺癌治疗中的抗转移剂”FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)