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HIV-Cell融合遷移状態を標的とした化学合成ワクチンの開発

针对HIV-细胞融合过渡态的化学合成疫苗的开发

基本信息

批准号：
12877348
负责人：
藤井信孝
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877348/
关键词：
HIV-cell膜融合阻害剤 6-helical bundle gp41 X-線解析 SC34 MAGI assay Spring 8 de novo設計 HIV-cell融合阻害剤 3-ヘリックスバンドル構造 HIV第二受容体拮抗剤多剤耐性株化学合成ワクチン T20 MAGI細胞

项目摘要

HIV-Cell融合段階の動的分子機構において重要な役割を担っているgp41由来のN-末端側ペプチドN-36およびC-末端側ペプチドの相互作用における構造生物学的アプローチにより下記の成果を得た。1)Peter Kim.博士らにより報告されているN-36及C-34両分子の生物構造学的研究を参考にして、一連の新規C34誘導体をde novo設計・合成した。特に、分子設計に関してはGlu, Lysの側鎖官能基間の塩橋形成をデザインコンセプトとして、水溶性およびα-helix形成能の向上を計った。その結果リード化合物に比べて1000倍以上の高い溶解性と3-5倍の抗HIV活性(MAGI assay)を有する一連の誘導体(SC34EK, SC35EK等)を見いだすことができた。また超遠心やCD等の一連の物理化学的実験によりSC34誘導体のN-36ペプチドとの6-helical bundle形成能が抗HIV活性とほぼ相関することを明らかにした。2)高い活性を有する一連の化合物を用いてN-36との6-helix bundle複合体の共結晶化を試みた。その結果、現在までに4種類の化合物に関して6角柱状の単結晶を得ることに成功した。そのうち2種類について強力な放射光(Spring 8)により、X-線解析に成功した。

The molecular mechanism of HIV-Cell fusion stage is important for the development of gp41. The results of structural biology are described below. 1)Dr. Peter Kim. Report on the study of the molecular architecture of N-36 and C-34, and on the design and synthesis of novel C34 inducers In particular, molecular design is concerned with the formation of bridges between Glu, Lys and the formation of water-soluble α-helix. As a result, the compounds have a high solubility of more than 1000 times and an anti-HIV activity (MAGI assay) of 3 - 5 times. A series of physico-chemical studies on SC34 inducer N-36 binding and 6-helical bundle formation have shown that anti-HIV activity is related to CD. 2)The co-crystallization of N-36 and 6-helix bundle complexes was studied for the use of high activity compounds. As a result, 4 kinds of compounds were successfully synthesized with 6 prismatic crystals. 2 kinds of strong radiation (Spring 8), X-ray analysis success.