CXCR4を標的とする癌転移抑制剤の開発

开发针对CXCR4的癌症转移抑制剂

基本信息

  • 批准号:
    16023235
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

臨床の場において、癌の転移と各種抗癌剤に対する薬物耐性は有効な抑制方法が無く、癌の化学療法の最大のボトルネックとなっている。本研究は特異的CXCR4拮抗剤をケミカルプローブとして、癌臨床上大きな問題となっている、癌転移および骨髄ストローマ細胞依存性薬剤耐性の2種類の事象の分子メカニズムの精査とその抑制剤としての有効性を検証するところに学術的な特色を有する。本年度はCXCR4一ケモカイン受容体情報伝達系が膵臓癌、メラノーマ、乳癌、小細胞肺癌の転移に密接に関連することを明らかにして、独自に見い出した特異的CXCR4拮抗剤(T140誘導体、FC131誘導体等)が各種の固形癌の転移抑制剤として応用可能なことを明らかにした。また慢性リンパ性B-Cell白血病の治療薬としても応用できる可能性を示唆する実験結果を得た。さらに、立体配座固定創薬テンプレートを活用したT140,FC131の低分子化、非ペプチド研究を推進することにより、基盤構造の異なる一連の低分子リード化合物を見いだし、各々の基盤構造を活かした医薬品としての構造最適化研究を実施した。またペプチド性生体内安定型誘導体4F-Benzoyl-TN14003のポリ乳酸を用いる徐放性製剤化にも成功し、メラノーマ肺転移マウスモデルで一週間に一回の単回皮下投与の顕著な転移抑制効果があることを明らかにして、CXCR4を分子標的とする癌転移抑制剤の有効性を立証した。さらに、小細胞肺癌に対するin vitro評価を通じてペプチド性CXCR4拮抗剤の有効性を確認した。さらに、乳癌、小細胞肺癌および各種血液癌で臨床上大きな問題となっている骨髄ストローマ細胞依存性薬剤耐性(Cell-Adhesion Mediated Drug Resistance)とCXCR4との関連を明らかにするとともにCXCR4拮抗剤による克服の可能性を示唆する実験結果を得た。
Clinical field, cancer migration, resistance to various anti-cancer agents, inhibition methods, cancer chemotherapy, the greatest impact of drug resistance The present study provides detailed molecular investigation of specific CXCR4 antagonists and their inhibition, as well as clinical problems, cancer metastasis, and cell-dependent resistance. This year, CXCR4 receptor information is closely related to the migration of cancer, breast cancer, and small cell lung cancer, and it is clear that CXCR4 antagonists (T140 inducer, FC131 inducer, etc.) have been independently identified and may be used as migration inhibitors for various solid cancers. The treatment of chronic B-cell leukemia is possible and the results are obtained. In addition, the research on the low molecular weight and non-molecular weight of T140 and FC131 was promoted. The research on the low molecular weight and non-molecular weight compounds of different substrate structures was carried out. The structure optimization of various substrate structures was carried out. The effect of tumor migration inhibitor CXCR4 as molecular target has been demonstrated by the use of stable inducer 4F-Benzoyl-TN14003 in vivo. The effectiveness of CXCR4 antagonists in small cell lung cancer is confirmed by the evaluation of the presence of CXCR4 antagonists. The relationship between cell-adhesion Mediated Drug Resistance and CXCR4 in breast cancer, small cell lung cancer, and various blood cancers was investigated.

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
CXCR4 antagonist inhibits stromal cell-derived factor 1-induced migration and invasion of human pancreatic cancer.
  • DOI:
    10.1158/1535-7163.29.3.1
  • 发表时间:
    2004-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.7
  • 作者:
    Tomohiko Mori;R. Doi;M. Koizumi;E. Toyoda;D. Ito;K. Kami;T. Masui;K. Fujimoto;H. Tamamura;K. Hiramatsu;N. Fujii;M. Imamura
  • 通讯作者:
    Tomohiko Mori;R. Doi;M. Koizumi;E. Toyoda;D. Ito;K. Kami;T. Masui;K. Fujimoto;H. Tamamura;K. Hiramatsu;N. Fujii;M. Imamura
Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl)alanine]-Type(E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC131.
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    H.Tamamura;N.Fujii;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
Functional expression of CXCR4 in S. cerevisiae: development of tools for mechanistic and pharmacologic studies.
CXCR4 在酿酒酵母中的功能表达:机制和药理学研究工具的开发。
A single treatment with microcapsules containing a CXCR4 antagonist suppresses pulmonary metastasis of murine melanoma
Germinal center dark and light zone organization is mediated by CXCR4 and CXCR5
  • DOI:
    10.1038/ni1100
  • 发表时间:
    2004-09-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    30.5
  • 作者:
    Allen, CDC;Ansel, KM;Cyster, JG
  • 通讯作者:
    Cyster, JG
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  • 通讯作者:
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  • 发表时间:
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  • 作者:
    加藤 雅大;末富 祐太;伊藤 太祐;佐々木 拓弥;難波 陽介;三須 良介;大石 真也;藤井 信孝;松田 二子;大蔵 聡
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知道了