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癌転移・骨髄依存薬物耐性の動的超分子機構解明のケミカルプローブ創出と創薬展開

化学探针的创建和药物发现的开发，以阐明癌症转移和骨髓依赖性耐药性的动态超分子机制

基本信息

批准号：
18015027
负责人：
藤井信孝
金额：
$ 6.59万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015027/
关键词：
構造活性相関 GPR54 ケモカイン癌 CXCR4 SDF-1 Eg5 薬剤耐性 Kisspeptin

项目摘要

平成18年度に引き続き、選択的CXCR4アンタゴニストT140を基本骨格とする蛍光標識プローブの開発を行った。TZ14011のD-Lys8をFluorescein、AlexaFluro488で蛍光標識した誘導体は、親化合物の受容体に対する結合親和性を維持しているとともに、CXCR4受容体を発現する細胞株の細胞表面を有意に蛍光標識することが可能であることを明らかにした。また、本蛍光プローブは、共焦点レーザー顕微鏡での染色実験、フローサイトメーターでの細胞の分析・分画に利用可能であることが示唆された。環状ペンタペプチドFC131をリードとしたCXCR4アンタゴニストの低分子化・非ペプチド化研究を行い、FC131のファルマコフォアを含むペプチドミメティクスが中程度の受容体結合阻害活性を示すことを明らかにした。また、環状ペプチドの中心骨格をいわゆる「ドラッグライク」な化学構造に置き換えた各種誘導体を合成・評価し、インドールを中心骨格とする新規低分子CXCR4アンタゴニストを見出した。いずれの誘導体もμMレベルでの活性値であることから、抗がん剤や腫瘍転移抑制剤としての応用のためにはさらなる高活性化が望まれるものの、構造展開を行う上でのリード化合物として適当な分子骨格の化合物を見出すことができた。多因子疾患である癌および白血病に対する治療薬の開発、および、白血球細胞等の細胞分裂を解析するためのケミカルプローブの開発を目的として、細胞分裂のG2/M期において染色体の均等分配に関わるキネシンEg5に対して阻害活性を示す保護システイン誘導体の構造活性相関研究を行った。その結果、4-メトキシトリチルシステインが従来知られていたSTLCに比べて約10倍強力なEg5阻害活性を示すことを明らかにした。

In 2018, CXCR4 was selected for development of the basic logo. TZ14011 D-Lys8, Fluorescein, AlexaFluro488, Photo-label, Photo-label. The analysis and analysis of cells by confocal microscopy are possible. CXCR4 is a cyclic receptor inhibitor. The study of cyclic receptor inhibitor FC131 is carried out in the middle of the study. The receptor inhibitor activity of FC131 is shown in the middle of the study. A new low molecular weight CXCR4 molecule has been synthesized, evaluated, and identified in the chemical structure of CXCR4 molecules. The activity of the inducer, the inhibitor of tumor migration, the inhibitor of tumor migration, the inhibitor of tumor migration inhibitor of tumor migration inhibitor, the inhibitor of tumor migration The development of therapeutic agents for multifactorial diseases such as cancer and leukemia, and the analysis of cell division in leukocytes, etc., and the study of structural activity related to chromosome equalization in G2/M phase of cell division As a result, the 4-dimensional structure of STLC was found to be about 10 times more potent than that of EG5.