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癌転移・骨髄依存薬物耐性の動的超分子機構解明のケミカルプローブ創出と創薬展開

化学探针的创建和药物发现的开发，以阐明癌症转移和骨髓依赖性耐药性的动态超分子机制

基本信息

批准号：
18015027
负责人：
藤井信孝
金额：
$ 6.59万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015027/
关键词：
構造活性相関 GPR54 ケモカイン癌 CXCR4 SDF-1 Eg5 薬剤耐性 Kisspeptin

项目摘要

平成18年度に引き続き、選択的CXCR4アンタゴニストT140を基本骨格とする蛍光標識プローブの開発を行った。TZ14011のD-Lys8をFluorescein、AlexaFluro488で蛍光標識した誘導体は、親化合物の受容体に対する結合親和性を維持しているとともに、CXCR4受容体を発現する細胞株の細胞表面を有意に蛍光標識することが可能であることを明らかにした。また、本蛍光プローブは、共焦点レーザー顕微鏡での染色実験、フローサイトメーターでの細胞の分析・分画に利用可能であることが示唆された。環状ペンタペプチドFC131をリードとしたCXCR4アンタゴニストの低分子化・非ペプチド化研究を行い、FC131のファルマコフォアを含むペプチドミメティクスが中程度の受容体結合阻害活性を示すことを明らかにした。また、環状ペプチドの中心骨格をいわゆる「ドラッグライク」な化学構造に置き換えた各種誘導体を合成・評価し、インドールを中心骨格とする新規低分子CXCR4アンタゴニストを見出した。いずれの誘導体もμMレベルでの活性値であることから、抗がん剤や腫瘍転移抑制剤としての応用のためにはさらなる高活性化が望まれるものの、構造展開を行う上でのリード化合物として適当な分子骨格の化合物を見出すことができた。多因子疾患である癌および白血病に対する治療薬の開発、および、白血球細胞等の細胞分裂を解析するためのケミカルプローブの開発を目的として、細胞分裂のG2/M期において染色体の均等分配に関わるキネシンEg5に対して阻害活性を示す保護システイン誘導体の構造活性相関研究を行った。その結果、4-メトキシトリチルシステインが従来知られていたSTLCに比べて約10倍強力なEg5阻害活性を示すことを明らかにした。

In Pingcheng 18, the selected CXCR4 system and the T140 basic skeletal framework were used to identify the general knowledge of the system and open a new line. TZ14011, D-Lys8, Fluorescein, AlexaFluro488 light labeling, combination and characterization of the compound receptor, and the CXCR4 receptor showed that the cell surface of the cell line was intentionally labeled with light. In this paper, we draw a picture of the possibility that we can make use of the analysis of the cells, such as light, light, and so on. The study on the low molecular weight of low molecular weight and non-molecular weight of FC131 and FC131 in the presence of low molecular weight and low molecular weight has been carried out by the combination of the medium capacitive and inhibitive activity in the study of the low molecular weight and non-molecular weight of low molecular weight and non-molecular weight in the study of low molecular weight and non-molecular weight. The molecular weight of the whole body of the whole body is synthesized by the chemical method, and the new low molecular weight of CXCR4 is detected in the center of the bone. In vivo, in vivo and in vivo. Multifactorial diseases, cancer, leukemia, leukemias, etc., the analysis of cell division, cancer, leukemia, leukemia, The results showed that the strength of STLC was about 10 times stronger than that of STLC, and the inhibitory activity of Eg5 showed significant difference.