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エリスロポエチンレセプターからのチロシンリン酸化を介した細胞内情報伝達機構の解析

促红细胞生成素受体酪氨酸磷酸化介导的细胞内信号转导机制分析

基本信息

批准号：
06671076
负责人：
三浦修
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

私達はこれまでに,エリスロポエチン(エポ)レセプターのC末端領域はPhosphatidylinositol3-kinase(PI3K)と結合することを見出しているが,この領域が増殖刺激伝達以外のどのような機能を担っているかを検討するため,この領域を欠如したレセプターおよび細胞内膜近位部の点突然変異によりJak2キナーゼ活性化能を失ったレセプターを,BaF3細胞に発現させエポ刺激によるヘモグロビンの発現を指標に赤芽球系への分化誘導能の検討を行った.その結果,PI3Kとの結合能を有するレセプターのC末端領域は分化誘導にも必要でなく,Jak2活性化能を有する膜近位部がやはり分化にも必要であることが判明した(投稿準備中).また,私達はエポレセプターC末端領域の機能を探る過程で,SH2領域を有するチロシンホスファターゼであるHematopoietic cell phosphatase(HCP)が,やはりこの領域のチロシンリン酸化に依存してエポレセプターと結合することを見出した(Blood85:87-95,1995).この結合は,C末端領域による増殖刺激抑制に関与している可能性が高く,今後より詳細な検討を要する.エポ刺激によるRas/MAPキナーゼ経路活性化につき検討したところ,エポ刺激はRas活性化に関与しているShcのチロシンリン酸化とGrb2/Ashとの結合を誘導することを見出した.これらの現象はC末端部を欠いたレセプターではほとんど認められなかった.さらに,エポ刺激はRasの下流にあるMAPキナーゼの活性化ももたらしたが,この活性化もやはりレセプターのC末端領域に依存性を示した.これらのことよりエポレセプターはShcのチロシンリン酸化とGrb2/Ashとの結合を介してRas/MAPキナーゼ経路を活性化すると考えられる.しかし,この経路の活性化は増殖シグナル伝達に必須ではないレセプターのC末端領域に依存しており,レセプターからのシグナル伝達における意義の解明は今後の課題である(J.Biol.Chem.269:29962-69,1994).

The C-terminal domain of Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K) binds to a protein that stimulates proliferation and stimulates cell growth. The C-terminal domain of Phosphatidylinositol3-kinase binds to a protein that stimulates cell growth. The C-terminal domain of Phosphatidylinositol3-kinase binds to a protein that stimulates cell growth. The C-terminal domain of Phosphatidylinositol 3-kinase binds to a protein that stimulates cell growth. BaF3 cell development and differentiation induction in vitro were investigated. As a result, the binding energy of PI3 K was determined to be necessary for differentiation induction in the C-terminal domain of PI3 K, and the activation energy of Jak2 was determined to be necessary for differentiation in the proximal part of PI3 K. In the process of exploring the function of the C-terminal domain, Hematopoetic cell phosphatase(HCP) in SH2 domain exists, and its dependence on the C-terminal domain is described (Blood85:87-95,1995). This combination is highly likely to be associated with the inhibition of proliferation in the C-terminal domain, and will be discussed in detail in the future. Ras/MAP pathway activation is induced by stimulation of Ras/MAP pathway. The phenomenon of The activation of Ras is shown in the following table. Ras/MAP is the key to the activation of the Ras/MAP pathway. To clarify the significance of the activation of this pathway in the C-terminal domain, the importance of the activation of this pathway in the C-terminal domain must be addressed (J. Biol. Chem. 269:29962- 69, 1994).