グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的プローブの研究

阐明谷氨酸受体生理功能的药理学探针研究

基本信息

批准号：
06672246
负责人：
篠崎温彦
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

今までは代謝調節型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストとして(1S,3R)-ACPDというあまり強力でないアゴニストしか存在しなかったが、本研究により、L-CCG-I,DCG-IV,cis-およびtrans-MCG-Iなどの新しい代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストが見出された。ラット脳室内にDCG-IV(100pmoles)を単回適用し、カイニン酸5mg/kgを全身投与すると、神経学的な症状観察では、カイニン酸による中枢興奮作用がある程度軽減するように思えた。カイニン酸の作用を確実に軽減させるために、生体内埋めこみ用浸透圧ポンプにより、DCG-IVをラット側脳室内に持続注入(15時間)しておいて、そこにカイニン酸を2nmoles/rat側脳室に適用して、ラットの症状を観察したところ、痙攣発生を顕著に抑制するケースが認められた。更に、DCG-IVの投与量を変動させて(24-240pmoles/rat)、定量的に実験をおこなった結果、用量依存性にlimbic motor seizuresの発生を抑制することが判明した。しかも、極めて低い用量で有効であり、痙攣抑制にほぼ対応して、海馬CA3や扁桃核におけるカイニン酸誘発神経細胞死の発現頻度を有意に低減させた。バルビタールのように麻酔作用によって意識が喪失するような薬物が、カイニン酸による痙攣や神経細胞死を押さえることは既に判明しているが、意識の低下を伴わずにカイニン酸の激烈な中枢興奮作用を抑える薬物は少なくとも現在では極めてまれである。今までのグルタミン酸の生理作用に関する研究は主としてイオンチャネル型受容体を中心にして行われてきたが、このような作用を持つ代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストが出現したことは神経細胞死の今後の研究を進める上で画期的なことである。

到目前为止，只有一种不太有效的激动剂，即（1S，3R）-ACPD，作为代谢调节谷氨酸受体的选择性激动剂，但该研究发现了新型代谢性谷氨酸受体激发剂，例如L-CCG-I，DCG-I，DCG-IV，dcg-iv，cis-cis-cis-和Trans-mcg-i和Trans-mcg-i。 DCG-IV（100 pmoles）的单一应用在大鼠脑室室心室组织和5 mg/kg的全身性施用中，似乎在某种程度上降低了Kainic Acid对神经学观察的中心刺激作用。为了确保降低海藻酸的作用，将DCG-IV连续注入脑室室内心室（15小时）（15小时）在大鼠中使用渗透泵在体内植入，然后将海藻酸应用于2Nmoles/Rat侧室的侧心室，以及当发现大鼠的症状时，发现了这一症状。此外，通过改变DCG-IV的剂量（24-240 pmoles/大鼠）进行定量实验，结果表明，边缘运动癫痫发作的发生以剂量依赖性方式抑制。此外，它在极低的剂量下有效，并且对癫痫发作的响应密切反应，从而显着降低了海马CA3和杏仁核核中海藻酸诱导的神经元死亡的频率。已经发现，像巴比塔尔这样的药物因麻醉作用而失去意识会抑制抽搐和神经元细胞死亡，而神经元细胞死亡是由海藻酸引起的，但是抑制识别意识下降而不会下降而抑制海藻酸对强烈的核心刺激作用至少至少至少很少见。到目前为止，对谷氨酸的生理作用的研究主要集中在离子受体上，但是具有这种作用的代谢调节性调节性谷氨酸受体激动剂的出现是对神经元细胞死亡的未来研究的突破性事件。