代謝調節型グルタミン酸受容体の機能を解明するための薬理学的ツールの開発

开发阐明代谢型谷氨酸受体功能的药理学工具

基本信息

批准号：
06253221
负责人：
篠崎温彦
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

種々のグルタミン酸受容体アゴニストを神経科学の領域に導入してきた経験を基に、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト・アンタゴニストの開発を行ってきた。今までは代謝調節型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストとして(1S,3R)-ACPDというあまり協力でないアゴニストしか存在しなかったが、本研究により、L-CCG-IやDCG-IVに加え、cis-およびtrans-MCG-Iなどの新しい代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストが見出された。グルタミン酸の官能基の立体配座を伸展型に固定した(1S,1′S,2′R,3′R)-および(2S,1′S,2′R,3′S)-2-(2-carboxv-3-methoxymethylcyclopropyl)glycine(cis-およびtrans-MCG-I)は、強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであることが判明した。trans-MCG-Iのアゴニストとしての効力は、ほぼDCG-IVに匹敵するが、高濃度でもNMDA受容体を活性化することはなく選択性が高いことが予想された。培養脊髄細胞でforskolinによるcyclicAMP産生を有意に抑制する。cis-MCG-Iは神経細胞を脱分極しないがキスカル酸適用後は、長時間にわたって脱分極を起こすようになる。この脱分極の程度はかなり顕著で、一種の長期増強現象とみなすことができる。キスカル酸適用後に起こるcis-MCG-Iによる脱分極は、NBQXにより著しく抑制されるが、代謝調節型受容体アンタゴニストのMCPGでは抑制されない。神経情報伝達の生理機能を解明する有力なアゴニストはこの領域の研究に必要不可欠のものである。

根据我们在神经科学领域引入各种谷氨酸受体激动剂的经验，我们开发了代谢调节性谷氨酸受体激动剂和拮抗剂。到目前为止，仅（1S，3R）-ACPD几乎没有合作，已被选为适应代谢调节谷氨酸受体的选择性激动剂，除了L-CCG-I和DCG-IV之外，还发现了L-CCG-I和DCG-IV，NEW代谢调节谷氨酸受体的新代谢受体，例如CIS-CIS-和Trans-MCG-I。 The conformations of the functional groups of glutamic acid in an extended form (1S,1'S,2'R,3'R)- and (2S,1'S,2'R,3'S)-2-(2-carboxv-3-methoxymethylcyclopropyl)glycine (cis- and trans-MCG-I) were found to be potent metabolic regulatory glutamic acid receptor agonists. Trans-MCG-I的激动剂效力几乎与DCG-IV相当，但预计它具有很高的选择性，甚至在高浓度下，也没有激活NMDA受体。它可以显着抑制福特蛋白在培养的脊髓细胞中产生的环状AMP。 CIS-MCG-I不会去极化神经元，但是在施用亲核酸后，会导致长时间的去极化。去极化的程度非常明显，可以被认为是一种长期增强现象。在施用基斯卡酸后发生的顺式MCG-I被NBQX显着抑制，而不是代谢调节受体拮抗剂MCPG显着抑制。阐明神经信号传导生理功能的重要激动剂对于该领域的研究至关重要。