グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的ツールの開発

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グルタミン酸の官能基の立体配座をかなりの程度固定した2-(carboxycyclopyl)glycine(CCG)の8つの異性体を合成し、その異性体とグルタミン酸受容体の活性化との相関を調べた結果、1S,3R-ACPDとは異なる強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト(L-CCG-I)と、NMDAを凌ぐ強力なNMDAアゴニスト(L-CCG-IV)を既に見いだしている。今年度はL-CCG-IとL-CCG-IVの化学構造を共に持つ化合物DCG-IVが、L-CCG-Iをはるかに越える強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであることを発見した。DCG-IVの強力な脊随単シナプス反射抑制の作用機序として神経終末からの神経伝達物質の放出抑制が考えられる。一方、DCG-IVはアデニル酸シクラーゼ活性を抑制するタイプの代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであり、DCG-IVをカイニン酸とともに脳室投与するとカイニン酸による初期の痙攣症状はかなりの程度軽減された。一方、ラット4血管結紮法による虚血では、海馬領域に明らかな神経細胞死抑制を示すケースが認められている。これらの結果が実験誤差なのか真の結果なのかを現在検討中である。一方、カイニン酸受容体アゴニストはカイニン酸と同様な骨格、カイノイド、を含むと考えるのが一般的であろうが、カイノイドの骨格を持たないのにも関わらず、カイニン同様の薬理学的性質を示す化合物を発見した。この物質は新生ラット脊随運動ニューロンでの脱分極活性はカイニン酸より弱いが、後根線維上のカイニン酸受容体にほぼ同程度の活性を示す。また脳室内投与ではカイニン酸とほぼ同様な部位に神経細胞死を起こす。この物質はカイニン酸受容体の性質をより深く研究するのに適した物質であろう。