グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的ツールの開発

开发阐明谷氨酸受体生理功能的药理学工具

• 批准号: 05260227
• 负责人: 篠崎 温彦
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05260227/
• 关键词: 代謝調節型グルタミン酸受容体; 中枢抑制; 辺縁系けいれん; カイニン酸誘発神経細胞死; 伝達物質放出; 興奮性シナプス電位

新規に開発した強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストDCG-IVは、新生ラット摘出脊髄において、単シナプス性反射を選択的に抑制する。この抑制機序を伝達物質放出の面から検討するため、人工脳脊髄液のCa^<2+>とMg^<2+>濃度をいろいろ変えて、単シナプス性脊髄反射抑制の程度を調べた。Ca^<2+>濃度を高め、かつMg^<2+>濃度を低くしていくと、DCG-IVによる単シナプス性脊髄反射抑制の用量作用曲線は高濃度側に移動した。従って、DCG-IVが神経終末へのCa^<2+>の流入を抑制するか、あるいは細胞内でのCa^<2+>の働きを修飾・阻害する結果、伝達物質放出を抑制すると結論される。DCG-IVをラット側脳室に極めて微量適用すると、ラットには顕著な鎮静効果が発現したが、意識の喪失はなく、痛覚も正常で、筋の張力低下も認められなかった。ところが比較的高い用量を適用すると、突発的に痙攣を起こし、変則的ではあるが中枢興奮症状が観察された。一定時間ハロセンを吸入させ、その間にDCG-IVを脳室内投与すると、ハロセン麻酔からの回復時間が用量依存性に延長した。この延長作用は、一匹あたり30pmolesから300pmolesという、既存の中枢抑制薬の中では類を見ない低い用量で有効であった。この用量を越えると、興奮の相に入り、痙攣を誘発しやすくなり、ハロセン麻酔からの回復延長も認められなくなる。2週齢のラットの黒質切片標本で、シナプス電位を電気生理学的に調べた結果でも、DCG-IVは低濃度で興奮性シナプス電位EPSPを抑制し、高い濃度では抑制性シナプス電位IPSPの振幅をも顕著に減少させた。ラット大脳皮質切片標本では、低濃度で興奮性シナプス電流EPSCを著しく抑制した。従って、高 用量のDCG-IVによる中枢興奮は、神経終末からの抑制性神経伝達物質GABAの放出を抑えるためであろうと推論された。

The new regulation enables the development of a powerful metabolic regulator, DCG-IV, which inhibits the selection of new, novel, and selective responses. The mechanism of inhibition is to adjust the degree of inhibition of the natural ridge reflex by adjusting the concentration of Ca^<2+> and Mg^<2+> in the artificial ridge fluid. Ca^<2+> concentration is high, Mg^<2+> concentration is low, DCG-IV concentration is high, and the dose-effect curve of sexual ridge reflex inhibition is shifted to the high concentration side. DCG-IV inhibits Ca^<2+> influx into the brain terminal, modifies Ca ^<2 +> influx in the cells, inhibits Ca^<2+> emission in the cells. DCG-IV can be used in small amounts in the lateral chamber, and can cause sedation, loss of consciousness, normal pain, and hypotony. The higher the dosage, the higher the convulsion. The recovery time of DCG-IV in the room depends on the dosage. The effect of this extension is 30pmoles, 300pmoles, and the amount of existing central inhibition is low. The amount of this drug is increased, the phase of excitation is increased, the convulsion is induced, and the recovery is prolonged. The results of electrophysiological modulation of DCG-IV in black tissue slices at 2 weeks showed that DCG-IV inhibited the excitatory potential EPSP at low concentrations and decreased the amplitude of the inhibitory potential IPSP at high concentrations. The excitatory current EPSC was inhibited at low concentrations in large cortical slices. The release of GABA, an inhibitory neurotransmitter, from the nervous system at the end of the nervous system, was inhibited by high doses of DCG-IV.

项目成果

Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta.Neurobiol.Exp.53. 43-52 (1993)

Shinozaki,H.：“兴奋性氨基酸：神经科学研究的生理学和药理学探针。”

Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the newborn rat isolated spinal cord." Br.J.Pharmacol.109. 1169-1177 (1993)

Ishida，M.：“一种新型代谢型谷氨酸受体激动剂：新生大鼠离体脊髓中单突触兴奋的显着抑制。”

Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycines.Novel conformationally restricted glutamate analogues." Bioorganic & Medi.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)

Ohfune,Y.：“L-2-(2,3-二羧基环丙基)甘氨酸的合成。新型构象限制的谷氨酸类似物。”

Nakamura,Y.: "(2S,3S,4R)-2-(Carboxycyclopropyl)glycine a potent and competitve inhibitor of both glial and neuronal uptake of glutamate." Neuropharmacol.32. 833-837 (1993)

Nakamura,Y.：“(2S,3S,4R)-2-(羧基环丙基)甘氨酸是胶质细胞和神经元摄取谷氨酸的有效且竞争性抑制剂。”

Raghaven,S.: "Synthesis of L-2-(2-carboxy-4-metylenecyclopentyl)glycines(CPGs).Novel conformationally restricted glutamate analogues." Tetrahedron Lett.34. 5765-5768 (1993)

Raghaven,S.：“L-2-(2-羧基-4-亚甲基环戊基)甘氨酸 (CPG) 的合成。新型构象限制的谷氨酸类似物。”