グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的ツールの開発

开发阐明谷氨酸受体生理功能的药理学工具

基本信息

批准号：
05260227
负责人：
篠崎温彦
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

新規に開発した強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストDCG-IVは、新生ラット摘出脊髄において、単シナプス性反射を選択的に抑制する。この抑制機序を伝達物質放出の面から検討するため、人工脳脊髄液のCa^<2+>とMg^<2+>濃度をいろいろ変えて、単シナプス性脊髄反射抑制の程度を調べた。Ca^<2+>濃度を高め、かつMg^<2+>濃度を低くしていくと、DCG-IVによる単シナプス性脊髄反射抑制の用量作用曲線は高濃度側に移動した。従って、DCG-IVが神経終末へのCa^<2+>の流入を抑制するか、あるいは細胞内でのCa^<2+>の働きを修飾・阻害する結果、伝達物質放出を抑制すると結論される。DCG-IVをラット側脳室に極めて微量適用すると、ラットには顕著な鎮静効果が発現したが、意識の喪失はなく、痛覚も正常で、筋の張力低下も認められなかった。ところが比較的高い用量を適用すると、突発的に痙攣を起こし、変則的ではあるが中枢興奮症状が観察された。一定時間ハロセンを吸入させ、その間にDCG-IVを脳室内投与すると、ハロセン麻酔からの回復時間が用量依存性に延長した。この延長作用は、一匹あたり30pmolesから300pmolesという、既存の中枢抑制薬の中では類を見ない低い用量で有効であった。この用量を越えると、興奮の相に入り、痙攣を誘発しやすくなり、ハロセン麻酔からの回復延長も認められなくなる。2週齢のラットの黒質切片標本で、シナプス電位を電気生理学的に調べた結果でも、DCG-IVは低濃度で興奮性シナプス電位EPSPを抑制し、高い濃度では抑制性シナプス電位IPSPの振幅をも顕著に減少させた。ラット大脳皮質切片標本では、低濃度で興奮性シナプス電流EPSCを著しく抑制した。従って、高用量のDCG-IVによる中枢興奮は、神経終末からの抑制性神経伝達物質GABAの放出を抑えるためであろうと推論された。

新开发的强大代谢调节性谷氨酸受体DCG-IV选择性地抑制了新遗传大鼠的分离脊髓中的单突触反射。为了从发射机释放的角度研究这种抑制作用机制，我们通过改变人工脑脊髓液中的Ca^<2+>和Mg^<2+>浓度来研究单突触脊柱反射抑制的程度。随着Ca^<2+>浓度的增加和Mg^<2+>浓度，通过DCG-IV抑制单突触脊柱反射的剂量作用曲线向更高浓度侧移动。因此，得出的结论是，DCG-IV抑制Ca^<2+>的流入神经末端，或者修饰并抑制细胞中Ca^<2+>的功能，从而抑制递质的释放。当DCG-IV以极少量的数量应用于大鼠侧心室时，在大鼠中观察到显着的镇静作用，但没有意识丧失，存在正常的疼痛，也没有观察到肌肉张力。但是，当应用较高的剂量时，会发生突然的抽搐，尽管观察到不规则的中心唤醒症状。在一段时间内吸入卤代烯，在此期间静脉内给予DCG-IV，而卤代麻醉的恢复时间依赖性依赖性增加。这种延长效应在低剂量下有效，在现有中心抑制剂之间是无与伦比的，每只宠物的范围为30至300 pmoles。如果超过了这种剂量，患者将进入兴奋期，并且更有可能诱导痉挛，并且不再观察到从卤素麻醉中长时间恢复。对2周大的大鼠的Nigra Nigra截面样本中突触电位的电生理研究表明，DCG-IV在低浓度下抑制兴奋性突触势EPSP，并显着降低了高浓度下抑制性突触势IPSP的振幅。大鼠皮层截面标本在低浓度下显着抑制了兴奋性突触电流EPSC。因此，据推断，高剂量的DCG-IV中心激发是抑制抑制性神经递质GABA从神经末端释放的。