新規代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストによる神経細胞保護作用の研究

新型代谢型谷氨酸受体激动剂的神经保护作用研究

基本信息

项目摘要

これまでに私共は、新生ラットにグルタミン酸を大量に皮下注射すると、後肢の麻痺・筋萎縮・発育不全、関節の拘縮を伴う脊髄下部運動神経細胞の破壊が起こることを報告してきた。さらにグルタミン酸投与後、2-3時間後から、脊髄下部に出血が生じることを見い出した。今年度は「興奮性アミノ酸による神経細胞死の原因の一つに、出血による血流障害が関与する」との仮説に基づき、薬理学的な検討を行った。まず各グルタミン酸受容体サブタイプのアゴニストによる出血の有無を調べたところ、β-oxalylamino-L-alanine(BOAA,AMPA型受容体アゴニスト)で、激しい痙攣の後に後肢対麻痺が起こり、グルタミン酸の場合と同様に、腰髄以下、特に仙髄の硬膜下、脊髄実質に顕著な出血が生じた。呼吸抑制により死亡する例も見られたが、グルタミン酸に比べて、後肢対麻痺の発症率が高い(発症率58%、死亡率17%)。グルタミン酸及びBOAAによる出血ないし神経細胞死はNOS inhibitorのL-NAMEにより抑制され、AMPA型受容体アンタゴニストでは抑制されなかった。またNMDA型受容体の強力な遮断薬MK-801はグルタミン酸による出血及びその後の脊髄下部の萎縮をほぼ完全に抑制した。しかし、BOAAに対しては発症率、出血ともに殆ど効果はない。NMDA型受容体の競合的遮断薬は両者に無効であった。一方-、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストのL-F2CCG-Iは何ら影響を与えなかった。興奮性アミノ酸による脱分極発生と脊髄出血とでは薬理学的に性質が異なることが判明し、非常に興味深い。この出血の機序を解明することは、グルタミン酸受容体の生理的機能を理解する上で極めて重要と考えられる。
This is a report of large amounts of hypodermic acid, paralysis of the hind limbs, atrophy of the tendons, dysplasia of the joints, and disruption of motor neurons in the lower spine. After 2-3 hours, the lower part of the spine bleeds. This year, we will discuss the basic and biological aspects of the study on the causes of neuronal cell death due to excitatory acid and bleeding. The presence or absence of bleeding due to the presence or absence of various acid receptors, β-oxalylamino-L-alanine(BOAA,AMPA type receptor), spasms, paralysis of the hind limbs, the same as in the case of acid, below the waist, especially in the subdural region, spinal cord, and spinal cord. The incidence of respiratory depression and death was significantly higher than that of respiratory depression and hind limb paralysis (incidence 58%, mortality 17%). The L-NAME inhibitor of NOS and AMPA receptor may inhibit the growth of neurons. MK-801 is a powerful inhibitor of NMDA receptor, which completely inhibits bleeding and atrophy of the lower part of the spine after the formation of NMDA. BOAA is responsible for the incidence, bleeding, and adverse effects. NMDA receptors are not compatible with each other. A prescription, metabolic regulation of the L-F2CCG-I acid receptor and how to affect Excitatory acid, depolarization, ridge bleeding, and biological properties are different, and very interesting It is important to understand the physiological function of the acid receptor in order to understand the bleeding mechanism.

项目成果

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Uyama,Y.: "DCG-IV,a potent metabotropic glutamate receptor agonist,as an NMDA receptor agonist in the rat cortical slice." Brain Res.752. 327-330 (1997)
Uyama,Y.:“DCG-IV,一种有效的代谢型谷氨酸受体激动剂,作为大鼠皮质切片中的 NMDA 受体激动剂。”
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Klein,J.: "Ontogenetic and pharmacological studies on metabotropic glutamate receptors coupled to phospholipase D activation." Neuropharmacol.36. 305-311 (1997)
Klein,J.:“与磷脂酶 D 激活相关的代谢型谷氨酸受体的个体发生和药理学研究。”
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篠崎温彦: "グルタミン酸受容体の作動薬と拮抗薬(2):NMDA型受容体" Clinical Neuroscience. 17. 126-127 (1999)
Atsuhiko Shinozaki:“谷氨酸受体的激动剂和拮抗剂(2):NMDA 型受体”《临床神经科学》17. 126-127(1999)。
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Miyamoto,M.: "Anticonvulsive and neuroprotective actions of a potent agonist(DCG-IV)for group II metabotropic glutamate receptors against intraventricular kainate in the rat." Neurosci.77. 131-140 (1997)
Miyamoto,M.:“II 类代谢型谷氨酸受体的强效激动剂 (DCG-IV) 对大鼠心室内红藻氨酸的抗惊厥和神经保护作用。”
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Shinozaki,H.: "Metabotropic Glutamate Receptors and Brain Function" Portland Press Ltd.(印刷中),
Shinozaki, H.:“代谢型谷氨酸受体和脑功能”波特兰出版社有限公司(正在印刷中),
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