RNAスプライシング変異によるMDS発症の分子メカニズムの解明

阐明RNA剪接突变引起MDS发病的分子机制

• 批准号: 26253060
• 负责人: 小川 誠司
• 金额: $ 17.64万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26253060/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; 全エクソンシーケンス; RNAスプライシング因子

骨髄異形成症候群(MDS)とその関連疾患は、血球形態の異常を伴った骨髄不全と急性骨髄性白血病への移行を特徴とし、高齢者に好発する慢性骨髄性腫瘍である。2011年、全エクソンシーケンスによる申請者らの研究によってRNAスプライシング因子の系統的な変異が、本症に特異的かつ高頻度(45-85%)に認められることが明らかにされ、本症の病態の解明に大きな突破口が開かれている(Yoshida et al., Nature. 2011)。そこで、本研究では、同研究成果およびこれに続く近年の申請者らの研究成果を踏まえて、RNAスプライシング因子の変異、および、それらと共存する遺伝子変異が、どのようにして(生物学的に、また遺伝学的に)造血幹細胞ないし前駆細胞クローンの選択と進化をもたらし、また造血環境と相互作用して、MDSの発症を誘導するのか、さらに、白血病への進展が生ずるのか、について、世界トップレベルのゲノム解析技術とマウスモデルを駆使した遺伝学的・機能的解析を通じて明らかすることにより、MDSの病態の理解とその克服に資することを目的とする。26年度に予定していた研究のうち、「MDSにおける集団内多様性とクローン進化の解析」については、これまでに経時的な資料の解析を12症例について初診時を含めて52検体の全エクソン解析を行い、MDSの進行に関わっていると考えられる複数のドライバー遺伝子変異を同定し、またMDSの年余に渡る経過中にはクローン構造が大きく変化している症例が観察された。「変異RNAスプライシング因子の遺伝子標的の同定」については、これまでに50例のMDS患者由来RNA検体のRNAシークエンスを行い、SF3B1変異やSRSF2変異を持つ症例に特徴的なRNAスプライシング異常を同定している。「マウスモデルを用いた解析」については引き続き変異ノックインマウスを作成中である。

Bone marrow dysplasia syndrome (MDS) is associated with abnormalities in blood cell morphology, bone marrow insufficiency, and acute osteoblastic leukemia. In 2011, the applicant's research on the complete solution of the problem showed that the system of RNA expression factors varied, and the disease specific high frequency (45-85%) was recognized as the breakthrough of the disease (Yoshida et al., Nature. 2011)。The results of this study are the same as those of the applicants in recent years. The results of this study are different from those of the applicants in recent years. The differences in RNA expression factors are different from those of the applicants in recent years.(Biological and genetic) Hematopoietic stem cell selection and evolution, hematopoietic environment interaction, MDS induction, leukemia progression, genetic analysis, and functional analysis The understanding of MDS and its purpose 2016 - 2017: The analysis of diversity and evolution in MDS clusters. Analysis of time-consuming data. Analysis of 12 cases. Analysis of 52 models at initial diagnosis. Analysis of MDS cluster diversity. Analysis of MDS cluster diversity. Analysis of MDS cluster diversity. The symptoms of MDS were observed during the transition period. "Identification of RNA profile parameters of different RNA profiles" was performed in 50 MDS patients. SF3B1 variation and SRSF2 variation were detected. "It's not a good idea."

项目成果

The biological and prognostic significance of pathoway mutations of cohesin complex in MDS

MDS中粘连蛋白复合物途径突变的生物学和预后意义

• 发表时间: 2014
• 作者: Ayana Kon;Seishi Ogawa他
• 通讯作者: Seishi Ogawa他

Molecular profiling of myelodysplastic syndromes

骨髓增生异常综合征的分子谱分析

• 发表时间: 2014
• 作者: Ayana Kon;Seishi Ogawa他;Seishi Ogawa;Seishi Ogawa;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

The biological and prognostic significance of pathway mutations of cohesin complex in MDS

MDS中粘连蛋白复合物通路突变的生物学和预后意义

• 发表时间: 2014
• 作者: Ayana Kon;Seishi Ogawa他
• 通讯作者: Seishi Ogawa他

Novel Somatic utations in AML and MDS

AML 和 MDS 中的新体细胞突变

• 发表时间: 2014
• 作者: Ayana Kon;Seishi Ogawa他;Seishi Ogawa;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

Germline mutations of DDX41 predispose to familiar and sporadic MDS/AML

DDX41 种系突变易患熟悉和散发的 MDS/AML

• 发表时间: 2014
• 作者: Ayana Kon;Seishi Ogawa他;Kenichi Yoshida,Seishi Ogawa 他
• 通讯作者: Kenichi Yoshida,Seishi Ogawa 他