ダウン症候群におけるTAMの遺伝学的病態解明

阐明唐氏综合症 TAM 的遗传发病机制

• 批准号: 21659235
• 负责人: 小川 誠司
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659235/
• 关键词: TAM; ダウン症候群; SNPアレイ; 21トリソミー; GATA1変異; 胎生造血; インプリンティング

Transient abnormal myelopoiesis(TAM)はDown症候群の患児に特異的に発症する造血異常であり、多くは生後早期に発症する。TAMのほぼ全例にGATA1遺伝子の変異が存在することから、21trisomyとGATA1遺伝子の異常が協調して病態を形成していると考えられるが、その分子病態は明らかにされていない。そこで本研究では、21番染色体上に位置し、胎生造血を制御している刷り込み遺伝子がTAMの病態に関与している、という仮説に基づき、TAMの発症機序と胎児造血の制御機構を解明するための基盤となる知見を得ることを目的として検討を行った。まず、TAMを発症した患児の21trisomyの由来を同定する目的で、3組の両親および患児に対してのSNPタイピングを行ったところ、TAMを発症したDown症候群においては、母親由来のuniparental heterodisomyにより21trisomyを引き起こしていると推定された。Down症候群以外の先天性trisomyについての解析を行ったところでは、trisomyの由来は母親であったが、uniparental heterodisomyとhomodisomyは頻度の差は大きくなく、TAMの発症にはimprintingによって制御されている遺伝子の関与があることが示唆された。また、胎生造血環境に関与する遺伝子の過剰がTAMの病態を形成していると推定されるため、代表的な造血制御経路として、NOTCH経路に関わる遺伝子群(NOTCH1、NOTCH2、NOTCH4、HES1、HES5)について発現量解析を行ったところTAM細胞では一般的な骨髄系細胞に比べこれらの遺伝子の発現量が高いことが確認された。TAMの病態に関与する分子基盤を、このようにして遺伝学的および機能的な検討から検討することは、造血の制御機構を明らかにするだけでなく、TAMの約20%にみられるような治療が必要な症例に対する分子標的療法の開発に寄与しうる知見となると考えられ、さらに解析を進めていく。

Transient abnormal myeloiesis (TAM) is a children-specific development of Down syndrome. Hematopoietic abnormalities occur early in life. In all cases of TAM, GATA1 gene variation exists, and 21trisomy and GATA1 gene variation are coordinated and pathological. This study is aimed at understanding the position of the chromosome 21, the regulation of fetal hematopoiesis, and the relationship between TAM pathogenesis and the regulation of fetal hematopoiesis. The origin of TAM syndrome is determined by three groups of parents and children. The origin of TAM syndrome is determined by three groups of parents and children. In addition to Down syndrome, congenital trisomy is analyzed in different ways. The origin of trisomy is different from that of mother. The frequency of uniparental heterodisomy and homodisomy is different from that of imprinting. It is confirmed that TAM cells are more likely to be detected than normal osteoblast cells in the analysis of the amount of DNA detected by NOTCH1, NOTCH2, NOTCH4, HES1 and HES5, which are related to the hematopoietic environment and the development of TAM pathologies. About 20% of TAM's pathology-related molecular substrates and functional mechanisms are identified, and about 20% of TAM's pathology-related molecular target therapies are identified.

项目成果

CBL mutations in juvenile myelomonocytic leukemia, but not in pediatric myelodysplastic syndrome.

幼年型粒单核细胞白血病中存在 CBL 突变，但儿童骨髓增生异常综合征中没有 CBL 突变。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Leukemia. (In press)
• 作者: Shiba N;et al.
• 通讯作者: et al.

Frequent inactivation of A20 in B-cell lymphomas

• DOI: 10.1038/nature07969
• 发表时间: 2009-06-04
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Kato, Motohiro;Sanada, Masashi;Ogawa, Seishi
• 通讯作者: Ogawa, Seishi

Molecular allelokaryotyping of relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia

• DOI: 10.3892/ijo_00000290
• 发表时间: 2009-06-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
• 影响因子: 5.2
• 作者: Kawamata, Norihiko;Ogawa, Seishi;Koeffler, H. Phillip
• 通讯作者: Koeffler, H. Phillip

21 trisomyと小児急性リンパ性白血病.

21 三体和儿童急性淋巴细胞白血病。

• 发表时间: 2009
• 作者: 加藤元博;ら
• 通讯作者: ら