多段階発がん過程を促進する遺伝的要因の作用機構

促进多步致癌过程的遗传因素的作用机制

• 批准号: 06281110
• 负责人: 武部 啓
• 金额: $ 11.52万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 1994
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06281110/
• 关键词: DNA修復; 突然変異; がん遺伝子; がん抑制遺伝子; 活性酸素

多段階発がんの各段階が遺伝子突然変異と染色体再構成で進行するという理論は、主として大腸がんの研究から確立された。本研究は、多段階発がんが促進されている例-高発がん性遺伝疾患および動物-に注目し、どのような機構によるかの解明をめざした。主な要因として、突然変異の生成頻度を高める修復欠損、細胞分裂促進に働く遺伝要因および免疫不全要因をとりあげた。遺伝子および発がん要因の種類によって促進されやすい場合と促進されにくい場合のあることが確実に示された。たとえばヒトでは紫外線によるP53遺伝子の突然変異は修復欠損があると著しく促進される。APEX修復欠損遺伝子は活性酸素によるDNA損傷への関与が著しい。染色体再構成や遺伝子の欠失はDNA鎖切断の修復過程と関係が深い。これらの結果から、多段階発がんの各過程を構成する遺伝子の働きにそれぞれ特有の促進要因が作用することが示され、多段階発がんのより詳細な解析には各遺伝子の構成、発現、調節などの理解が重要であることがわかった。たとえば紫外線によって生じた腫瘍のがん関連遺伝子の突然変異の比較では、マウスではras遺伝子がp53遺伝子よりも高頻度に変異しているのに対し、ヒトではras遺伝子にはきわめてまれにしか変異がみられず、p53遺伝子の変異が高頻度に検出できた。これはヒトとマウスの修復系の違いを反映していると考えられ、多段階の各段階に働く遺伝子の役割がヒトとマウスで異なることを示唆した。同様なことはscidマウスのような免疫不全と放射線感受性、白血病誘発性との関連がヒトでは確認しにくいことなどにもみられた。このように、本研究は多段階発がんの理解には各段階の遺伝子の発現を発がん原の種類、修復の型などに注目して詳細に解析しなければならないことを明らかにした。

More Duan Jie 発 が ん の paragraphs order が heritage 伝 son suddenly - と chromosome constitute で again carry on す る と い は う theory, main と し て e. が ん の research か ら establish さ れ た. は, this study more Duan Jie 発 が ん が promote さ れ て い る example - high 発 が ん sex heritage 伝 disorders お よ び animal - に attention し, ど の よ う な institutions に よ る か の interpret を め ざ し た. Main な by と し て, suddenly - different の generated high frequency を め る repair owe damage, cell division, promote に 働 く heritage 伝 by お よ び immune insufficiency in を と り あ げ た. Posthumous son 伝 お よ び 発 が ん by の kinds に よ っ て promote さ れ や す い occasions と promote さ れ に く い occasions の あ る こ と が indeed be に shown さ れ た. Youdaoplaceholder0 たとえばヒトで ultraviolet rays によるP53 residual 伝, sudden change of <s:1> repair deficiency があると, <s:1> く promote される. APEX is related to the repair of underdamaged 伝 subsequon 伝 active acid によるDNA damage へ <s:1> and が by the author of による 伝. The relationship between chromosome remodeling や offspring 伝 <s:1> deficiency <s:1> DNA lock cleavage <s:1> repair process と is が deep や. こ れ ら の results か ら, multiple Duan Jie 発 が ん の を constitute the processes す る posthumous son 伝 の 働 き に そ れ ぞ れ peculiar の promote role in が す る こ と が shown さ れ, multiple Duan Jie 発 が ん の よ り detailed analytical に な は each legacy 伝 の composition, 発 now, adjust な ど の understand important で が あ る こ と が わ か っ た. た と え ば ultraviolet に よ っ て raw じ た swollen sores の が ん masato even heritage 伝 の son suddenly - different の is で は, マ ウ ス で は ras posthumous son 伝 が p53 heritage 伝 son よ り も high frequency に - different し て い る の に し, seaborne ヒ ト で は ras posthumous son 伝 に は き わ め て ま れ に し か - different が み ら れ ず, p53, but 伝 の - different が high frequency に 検 out で き た. こ れ は ヒ ト と マ ウ ス の repair is の violations い を reflect し て い る と exam え ら れ, multiple Duan Jie の paragraphs order に 働 く heritage 伝 child cut が の service ヒ ト と マ ウ ス で different な る こ と を in stopping し た. With others in な こ と は scid マ ウ ス の よ う な immune insufficiency と radiation sensitivity, leukemia 発 lure と の masato even が ヒ ト で は confirm し に く い こ と な ど に も み ら れ た. こ の よ う に, this study は Duan Jie 発 が ん の understand に は paragraphs order の posthumous son 伝 の 発 now を 発 が ん original の types, repair の な ど に attention し て detailed analytical し に な け れ ば な ら な い こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

森田隆他: "Cloning of a marsupial DNA photolyase gene and the lack of related nucleotide sequences in placental mammals" Nucleic Acids Research. 22. 4119-4125 (1995)

Takashi Morita 等人：“有袋动物 DNA 光裂解酶基因的克隆以及胎盘哺乳动物中相关核苷酸序列的缺乏”《核酸研究》22. 4119-4125 (1995)。

関周司、吉田廸弘他: "Structure,promoter analysis and chromosomal assighment of the human APEX gene" Biochimica Biophysica Acta. 1219. 15-25 (1994)

Shuji Seki、Takahiro Yoshida 等：“人类 APEX 基因的结构、启动子分析和染色体分配”Biochimica Biophysicala Acta. 1219. 15-25 (1994)

小野哲也他: "Expression of DNA methyltransferase gene in mature and inmature neurons as well as prolifereating cells in mice" Differentiation. 56. 39-44 (1994)

Tetsuya Ono 等人：“成熟和未成熟神经元以及小鼠增殖细胞中 DNA 甲基转移酶基因的表达”分化。 56. 39-44 (1994)

錦織千佳子、武部啓他: "Mutations in ras genes in cells cultured from mouse skin tumors induced by ultraviolet irradiation" Proceedings of the National Academy of Science of the United States. 91. 7189-7193 (1994)

Chikako Nishikori、Kei Takebe 等人：“紫外线照射诱导的小鼠皮肤肿瘤培养细胞中 ras 基因的突变”美国国家科学院院刊 91. 7189-7193 (1994)。

山泉克他: "U.V.induced nuclear accumulation of p53 is evoked through DNA damage of actively thranscribed genes" Oncogene. 9. 2775-2784 (1994)

K. Yamaizumi 等人：“紫外线诱导的 p53 核积累是通过活跃转录基因的 DNA 损伤引起的”Oncogene。 9. 2775-2784 (1994)