プレセニリン断片の細胞生物学的解析

早老素片段的细胞生物学分析

• 批准号: 09267243
• 负责人: 森 啓
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokyo Institute of Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09267243/
• 关键词: アルツハイマー病; プレセニリン-1; 突然変異; 家族性アルツハイマー病; アミロイド蛋白; カスパーゼ; アポトーシス

早期発症型家族性アルツハイマー病の原因遺伝子プレセニリン1(PS1)は467残基のアミノ酸からなる膜タンパク質であることが知られている。トランスジェニックマウスおよび培養細胞等の解析から、このPS-1の突然変異がアミロイド線維の主成分であるAβ42を増加させることが明らかとなってきた。このことは、PS-1がAβの前駆体タンパク質(APP)の代謝過程に大きく関与していることを示唆している。このPS-1蛋白が家族性アルツハイマー病脳内では正常脳内とは異なった代謝をする結果APP代謝の異常を引き起こすことが示唆する報告もあり、この点について検討した。また、アポトーシスによる細胞死機構がアルツハイマー病の神経変性死についても関与することが議論されており、未決着の状態であったことから調査を進めた。その結果、ヒト脳内ではPS-1蛋白はPS-1遺伝子の異常(点突然変異)の有無に関係なく、28kDaのNTFと18kDaのCTFの2つのペプチド断片に分解された状態で存在することが確定した。また、アポトーシスに関連したCaspase-3断片は分子量43kDaをしめすププチド断片であることが提唱されているが、この分子量を目安に解析したところ、PS-2断片にはあるが、PS-1断片には見出されなかった。今後はAPPとPS-1あるいはPS-2との直接・間接を含めた結合様式を明らかにすることが重要であり、この点に焦点をあてていきたい。

Early 発 USES, familial ア ル ツ ハ イ マ ー disease cause of の survived 伝 プ レ セ ニ リ ン 1 (PS1) は 467 residues の ア ミ ノ acid か ら な る membrane タ ン パ ク qualitative で あ る こ と が know ら れ て い る. ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス お よ び の analytical techniques, such as culture cell か ら, こ の suddenly の PS - 1 - different が ア ミ ロ イ ド line d の principal component で あ る A beta 42 を raised plus さ せ る こ と が Ming ら か と な っ て き た. こ の こ と が は, PS - 1 before A beta の 駆 body タ ン パ ク mass (APP) の metabolic process に big き く masato and し て い る こ と を in stopping し て い る. こ の PS 1 protein が familial ア ル ツ ハ イ マ ー disease within 脳 で は within normal 脳 と は different な っ た metabolic を す る results こ APP abnormal metabolism の を lead き す こ と が in stopping す る report も あ り, こ の point に つ い て beg し 検 た. ま た, ア ポ ト ー シ ス に よ る cell death institutions が ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 経 god - sexual death に つ い て も masato and す る こ と が comment さ れ て お り, pending the の で あ っ た こ と か ら survey を into め た. Within そ の results, ヒ ト 脳 で protein は PS は PS - 1-1 heritage 伝 son の abnormal suddenly - vision (point) の presence of に masato is な く, 28 kda の NTF と 18 kda の CTF の 2 つ の ペ プ チ ド fragment に decomposition さ れ た exist state で す る こ と が determine し た. ま た, ア ポ ト ー シ ス に masato even し た Caspase 3 は fragment molecular weight 43 kda を し め す プ プ チ ド fragment で あ る こ と が mention sing さ れ て い る が, こ の molecular weight を mesh Ann に parsing し た と こ ろ, PS - 2 fragment に は あ る が fragment, PS - 1 に は shows さ れ な か っ た. Future は APP と PS 1 あ る い は PS - 2 と の directly, indirectly を containing め た combined with others in type を Ming ら か に す る こ と が important で あ り, こ の focus point に を あ て て い き た い.

项目成果

Sawamura,N., Tamaoka,A., Shoji,S.-l.et al.: "Characterization of amyloid β protein species in cerebral amyloid angiopathy of a cynomolgous monkey by immunocytochemistry and enzyme-linked immunosorbent assay" Brain Res.764. 225-229 (1997)

Sawamura, N.、Tamaoka, A.、Shoji, S.-l 等人：“通过免疫细胞化学和酶联免疫吸附测定对食蟹猴脑淀粉样血管病中的淀粉样蛋白 β 蛋白种类进行表征”Brain Res.764。 225-229 (1997)

Okochi,M., Ishii,K., Usami,M.et al.: "Proteolytic processing of presenilin-1(PS-1)is not associated with Alzheimer's disease with or without PS-1 mutations" FEBS Lett.418. 162-166 (1997)

Okochi,M.、Ishii,K.、Usami,M.等人：“早老素 1 (PS-1) 的蛋白水解加工与有或没有 PS-1 突变的阿尔茨海默病无关”FEBS Lett.418。

Ishii,K., Ii,K., Hasegawa,T.et al.: "Increased Aβ42(43)-plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation(H163R)in the PS-1 gene" Neurosci.Lett.228. 17-20 (1997)

Ishii, K.、Ii, K.、Hasekawa, T. 等人：“由于外显子 9 的缺失和错义点突变 (H163R)，早发性家族性阿尔茨海默氏病大脑中的 Aβ42(43) 斑块沉积增加PS-1 基因” Neurosci.Lett.228. 17-20 (1997)

Yamamoto,A., Takagi,H., Kitamura,,D.et al.: "Deficiency in Protein L-isoaspartyl Methyltransferase Results in a Fatal Progressive Epilepsy" J.Neurosci.(in press). (1997)

Yamamoto,A.、Takagi,H.、Kitamura,,D.等人：“蛋白质 L-异天冬氨酰甲基转移酶缺乏导致致命的进行性癫痫”J.Neurosci.（出版中）。

Ishii,K., Tamaoka,A., Mizusawa,H.et al.: "Aβ1-40 but not Aβ1-42 levels in cortex correlate with apolipoprotein E e4 allele dosage in sporadic Alzheimer's disease" Brain Res.748. 250-252 (1997)

Ishii,K.、Tamaoka,A.、Mizusawa,H.等人：“皮层中的 Aβ1-40 水平与散发性阿尔茨海默病中的载脂蛋白 E e4 等位基因剂量相关”Brain Res.748。 (1997)