プレセニリン断片の細胞生物学的解析

早老素片段的细胞生物学分析

• 批准号: 10163246
• 负责人: 森 啓
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10163246/
• 关键词: アルツハイマー病; プレセニリン1; 細胞死; 老人斑; アミロイド; カスパーゼ; アポトーシス

アルツハイマー病の主要原因遺伝子プレセニリン1の機能については神経病変である老人斑分子(Aβ1-42/43)の高進やあるいは細胞死を誘起する可能性が議論されているが、実際にヒト脳組織を用いた検索は少ない。これまで細胞内蛋白分解の視点からアルツハイマー病を検討してきたが、プレセニリン1突然変異によってプレセニリン1自身の蛋白分解が変化するという議論に明瞭な研究成果を得ることができた。プレセニリン1自身はヒト脳組織内では大きく2つの断片の複合体として存在しているが、プレセニリン1異常である早期発症型家族性アルツハイマー病でもその代謝に変化がなかった。すなわちプレセニリン1自身の代謝異常ではなく、その機能変化が痴呆発症を引き起こすことが結論された。また、この家族性をしめす脳組織の初期病理変化がAβ1-42/43であることを確定することができた。最近議論され始めたアポトーシスとの関連が特に重要視され始めているが、この問題について、脳組織内のプレセニリン1のカスパーゼ断片と調べると共に、カスパーゼ-3ノックアウトマウスを用いた研究を進行させてきている。その結果、細胞内プレセニリン蛋白の95%以上は26kの安定な断片として存在していることを見出した。さらに最近、断片化が2種類あることがハーバード大学のグループによって提唱されているが、この新しい断片化はCaspase-3による分解であることから、アポトーシス細胞死に関連することが示唆されてきた。われわれは現在この結論を支持する結果をカスパーゼ-3ノックアウトマウスから得ていないが、さらに検討をすすめることを計画している。

The main cause of Alzheimer's disease is the function of gene promoter 1, which is related to the development of Alzheimer's disease and the possibility of inducing cell death in senile plaques (Aβ1-42/43). This is the first time that the study has been carried out. The complex of fragments in the tissue of the disease itself exists in the early stages of familial disease. The metabolic abnormalities of the disease itself lead to dementia. The early pathological changes of Aβ1-42/43 were confirmed. Recently, it has been discussed that the relationship between them is particularly important, and that the relationship between them is particularly important. As a result, more than 95% of the intracellular protein was found to be 26k stable. The most recent, fragmented, and 2 types of Caspase-3 are related to cell death. The most recent, fragmented, and 2 types of Caspase-3 are related to cell death. The results of this study are as follows:

项目成果

Zhang,J.,Kang,D.E.,Xia,W.Okochi,M.Mori,H.,Selkoe,D.J.& Koo,E.H.: "Subcellular distribution and turnover of presenilins in transfected cells" J.Biol.Chem.273. 12436-12442 (1998)

张J.，康D.E.，夏W.Okochi，M.Mori，H.，Selkoe，D.J.

Arawaka S,Usami M,Sahara N.Schellenberg GD,Lee G,& Mori H.: "The tau mutation(val 337 met)disrupts cytoskeletal networks of microtubles" Neuro Report. (in press). (1999)

Arawaka S，Usami M，Sahara N.Schellenberg GD，Lee G，

Lippa CF,Nee LE,Mori H,and George-Hyslop P.: "Aβ-42 deposition precedes other changes in PS-1 Alzheimer's disease" The Lancet. 352. 1117-1118 (1998)

Lippa CF、Nee LE、Mori H 和 George-Hyslop P.：“Aβ-42 沉积先于 PS-1 阿尔茨海默病的其他变化”，《柳叶刀》352。1117-1118 (1998)。

Tamaoka A,Fraser PE,Ishii K,Sahara N.Ozawa K,Ikeda K,Saunders AM.Komatsuzaki Y,Sherrington R,levesque G,Yu G,Rogaeva E,Shoji S,Nee LE,Poller DA,Hendriks L,Martini JJ,Van Broeckhovenh C,Roses AD,Farteri LA,St.George-Hyslop PH,and Mori H.: "Amyloid-β-protei

Tamaoka A、Fraser PE、Ishii K、Sahara N.Ozawa K、Ikeda K、Saunders Komatsuzaki Y、Sherrington R、levesque G、Yu G、Rogaeva E、Shoji S、Nee LE、Poller DA、Hendriks L、Martini JJ。 、Van Broeckhovenh C、Roses AD、Farteri LA、St. George-Hyslop PH 和 Mori H.：“淀粉样蛋白-β-蛋白

Arai T,Ikeda K,Akiyama H,Haga C,Usami M,Sahara N,Iritani S,& Mori H.: "A high incidence of apolipoprotein Ee4 allele in middle-aged non-demented subjects with cerebral amyloid β protein deposits" Acta Neuropathol.97. 82-84 (1999)

Arai T、Ikeda K、Akiyama H、Haga C、Usami M、Sahara N、Iritani S 和 Mori H.：“载脂蛋白 Ee4 等位基因在患有脑淀粉样蛋白 β 蛋白沉积的中年非痴呆受试者中的发生率很高” Acta神经病理学.97。82-84（1999）