ニコチン性受容体刺激による神経細胞死防御作用およびその分子機構の解明

阐明烟碱受体刺激对神经细胞死亡的保护作用及其分子机制

• 批准号: 09280215
• 负责人: 下濱 俊
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09280215/
• 关键词: ニコチン性受容体; 保護作用; α7サブユニット; α4β2 サブユニット; グルタミン酸; ベータアミロイド; 神経細胞死; 脳虚血

研究課題に対する主な研究成果は以下の通りである。1)神経細胞保護作用を有するニコチン性受容体サブユニットの決定:α7サブユニットの選択的拮抗薬であるα-bungarotoxin(α-BTX)やα4β2サブユニットに比較的選択的な拮抗薬であるdihydro-β-erythroidine、さらにα7サブユニットの選択的作動薬であるDMXB、α4β2サブユニットの作動薬であるcytisineを用いて、ニコチン性受容体刺激による神経細胞保護作用はα7サブユニットおよびα4β2サブユニットのいずれをも介して発現していることが判明した。また、ニコチンが、グルタミン酸誘発神経細胞死のみならず、カルシウムイオノフォア暴露による神経細胞死にも抑制作用を有すること、しかしnitric oxide(NO)生成試薬であるSNOC投与によるNO誘発神経細胞死には保護作用を示さないことを明らかにした。2)ニコチン性受容体刺激による神経細胞保護作用がin vivoの系でも見られるかどうかの検証:Wisterラット雄(270-320g)を用いてthread法により一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。脳虚血に先立ち、24時間ニコチンならびにDMXBを投与した群、脳虚血作製後薬物を投与した群、および無処置群における梗塞巣の大きさを測定し、ニコチンならびにDMXBの前処置により梗塞巣の縮小化が認められた。3)ニコチン性受容体刺激によるベータアミロイド誘発神経細胞死の抑制:培養大脳皮質ニューロンにおいてニコチンの投与によりベータアミロイド毒性は抑制された。α-BTXはニコチンによる保護効果を拮抗した。また、DNXBの投与によってもベータアミロイド毒性は抑制された。ベータアミロイドの神経毒性は、ニコチン受容体のα7サブユニットを刺激しても抑制されることが示唆された。

The main research results are as follows: 1)Neuroprotective effects are determined by:α-bungarotoxin, an antagonist of α-bungarotoxin(α-BTX) α4β2 α 4 β 2 The inhibitory effect of nitric oxide(NO) production on neuronal cell death induced by SNOC and NOC exposure was investigated. 2) Neuroprotective effect of neuroreceptor stimulation in vivo:Wister (270-320g) was controlled by thread method. The first step is to measure the size of the infarction before the DMXB is processed. 3) Inhibitory effect of neurotoxicity induced by stimulation of neuroreceptors: inhibition of neurotoxicity induced by stimulation of neuroreceptors in cultured cortex.α-BTX is the most effective way The toxicity of DNXB is inhibited by the presence of a toxic substance. The neurotoxicity of the drug was inhibited by stimulation of the α7-cell receptor.

项目成果

Kawasaki,H.et al: "Activation and involvement of p38 witogen-activated protein kinase in glutamate-induced apoptosis in rat cerebellar granule cells" J.Biol.Chem. 272. 18518-18521 (1997)

Kawasaki,H.et al：“p38 witogen 激活蛋白激酶在谷氨酸诱导的大鼠小脑颗粒细胞凋亡中的激活和参与”J.Biol.Chem。

Kihara T et al: "Nicotinic receptor stimulation protects neurons against beta amyloid toxicity." Ann.Neurol. 42. 159-163 (1997)

Kihara T 等人：“烟碱受体刺激可保护神经元免受 β 淀粉样蛋白毒性。”

Shimohama S et al: "Characterization of phosphlipase C isozymes in human brain and changes in Alzheimer's disease" Nearoscience. 82. 999-1007 (1998)

Shimohama S 等人：“人脑中磷脂酶 C 同工酶的表征和阿尔茨海默病的变化”Nearoscience。

Kume,T.et al: "BDNF prevents NO mediated glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons." Brain Res. 756. 200-204 (1997)

Kume,T.等人：“BDNF 可防止培养的皮层神经元中 NO 介导的谷氨酸细胞毒性。”

Shimohama S et al: "Nicotinic α7 receptors protect against glutamate neurotoxicity and ueuronal ischeinic damage" Brain Res. 779. 359-363 (1998)

Shimohama S 等人：“烟碱 α7 受体可防止谷氨酸神经毒性和欧洲缺血性损伤”Brain Res。 779. 359-363 (1998)