光反応性を利用した新しい抗癌剤の開発とその作用機構

利用光反应性开发新型抗癌药物及其作用机制

• 批准号: 06282258
• 负责人: 蒲生 忍
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06282258/
• 关键词: 活性酸素; 上皮増殖因子; レセプター; リン酸化; MAPキナーゼ; 扁平上皮癌; 抗癌剤

我々は、多重芳香キノン環を持つ植物色素カルホスチンCが扁平上皮癌細胞株NAや肺腺癌細胞株A549のEGFレセプターのSer/Thrリン酸化とインターナリゼーションを可視光依存的に促進することを見出した。EGFレセプターのリン酸化はカルホスチンC/可視光処理後30分以降に観察される。さらに、c-fos遺伝子発現の促進が、カルホスチンC/可視光処理後30-60分に観察され、さらに強い細胞傷害性が見られた。EGFレセプターのリン酸化部位のホスホペプチドマップ法による解析から、これらの細胞応答には細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすMAPキナーゼの活性化が示唆された。そこで、カルホスチンC/可視光処理後、MAPキナーゼを免疫沈澱法で解析したところ、Tryリン酸化が処理後5分で観察された。従って、MAPキナーゼがリン酸化により活性化され、MAPキナーゼによりEGFレセプターがリン酸化されインターナリゼーションを促進、さらに増殖初期応答遺伝子の発現促進に至ると示唆された。MAPキナーゼが、カルホスチンに直接の標的分子か、あるいはMAPキナーゼをリン酸化する酵素もしくはさらに上流の因子が標的分子かを検討中である。カルホスチンCと側鎖の構造が異なる類似体カルホスチンDでも可視光依存的なMAPキナーゼリン酸化、EGFレセプターリン酸化、c-fos遺伝子発現促進が見られた。従って、一連の応答は両物質に共通の構造、多重芳香キノン環が可視光依存的に一重項酸素を発生させることに起因すると示唆された。カルホスチンは可視光依存的に強い細胞傷害性を現す。この傷害性は、上記の各応答と同様にその活性酸素発生に起因すると考えられる。その作用機構の中に活性酸素の発生を含む抗癌剤が知られているが、カルホスチンの可視光依存性は局所的に細胞傷害を誘導できる可能性を示しており、消化器癌や皮膚癌等の新しい抗癌手法となる可能性が示唆される。

We found that the EGF gene expression in squamous cell carcinoma cell line NA and lung adenocarcinoma cell line A549 was promoted by visible light. EGF is the most important factor in the treatment of skin cancer. After 30-60 minutes of visible light treatment, the cell injury was observed. EGF is the most important enzyme in the cellular system. After treatment with visible light, MAP was analyzed by immunoprecipitation method, and 5 minutes after treatment with acidification. In addition, MAP, EGF and other enzymes are used to promote the development of the early stage of growth and to promote the development of the early stage of growth MAP The structure of the side lock is different from that of the analog. The visible light dependent MAP acidification, EGF acidification and c-fos generation promotion are also observed. The common structure of the compound, the multiple aromatic rings, and the formation of a multiple acid dependent on visible light A strong cell injury phenomenon that depends on visible light. The causes of the production of active acids in the same way as those described above are examined. The production of active acids and the inclusion of anticancer agents in these mechanisms are known, the dependence of visible light on insulin cells may induce local cell damage, and the possibility of new anti-cancer methods for digestive cancer and skin cancer has been revealed.

项目成果

Gamou,S.: "Calphostin-C stimulates epidermal growth factor receptor phosphorylation and internalization via light-dependent mechanism" Journal of Cellular Physiology. 158. 151-159 (1994)

Gamou,S.：“Calphostin-C 通过光依赖性机制刺激表皮生长因子受体磷酸化和内化”《细胞生理学杂志》。

Mitsumata,M.: "Response of atherosclerotic intimal smooth muscle cells to epidermal growth factor in vitro" Arteriosclosis and Thrombosis. 14. 1364-1371 (1994)

Mitsumata，M.：“动脉粥样硬化内膜平滑肌细胞对体外表皮生长因子的反应”动脉粥样硬化和血栓形成。

Gamou,S.: "Light-dependent induction of early-response gene expression by calphostin-C" Cell Structure and Function. 19. 195-200 (1994)

Gamou,S.：“calphostin-C 早期反应基因表达的光依赖性诱导”细胞结构和功能。

Hashimoto,T.: "Regulation of translocation of the desmoyokin/AHNAK protein to the plasma membrane in keratinocytes by protein kinase C" Experimental Cell Research. in press (1995)

Hashimoto,T.：“蛋白激酶 C 对角质形成细胞中桥粒肌蛋白/AHNAK 蛋白易位至质膜的调节”实验细胞研究。

Chen,J.: "A novel gene delivery system using EGF receptor-mediated endocytosis" FEBS Letters. 338. 167-169 (1994)

Chen, J.：“一种利用 EGF 受体介导的内吞作用的新型基因传递系统” FEBS Letters。