生体内情報伝達機構解明を指向したホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成

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蛋白質のチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化、脱リン酸化が生体内情報伝達系において重要な役割を果していることが明らかになるにつれ、近年生体内情報伝達機構解明のためのリン酸化ペプチド・タンパク質の需要が高まっている。このような観点より『生体内情報伝達機構解明を指向したホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの合成』を遂行し以下のような実績をあげることができた。1.すでにホスファターゼ抵抗性ホスホチロシン誘導体として4-phosphono(difiuoromethyl)phenylalanine(F_2Pmp)の合成を完了していたので今年度はまずホスファイターゼ抵抗性ホスホセリン(F_2Pab)、スレオニン誘導体(F_2MPab)の合成に着手し、ホスホセリンミメティックの合成を完了させた。なお、ホスホスレオニンミメティックに関しては現在進行中である。2.ホスホチロシン、ホスホセリンミメティック含有ペプチドの合成について検討を加え、特に保護ペプチド樹脂の最終脱保護に関し、High Acidic[l M TMSOTf-thioanisole/TFA.m-cresol,EDT(ethanedithiol)]-Low Acidic[l M TMSOTf-thioanisole/TFA,m-cresol,EDT+TMSOTf+DMS(dimethyl sulfide)]からなる二段階脱保護法がホスファターゼ抵抗性リン酸化ペプチドの脱保護法に非常に有効であることを見出した。3.これら合成法を応用してT-cell receptorの細胞内ドメインのホスホチロシン部分を合成し、本合成ペプチドが実際の細胞系においてシグナル伝達を遮断することを明らかにした。またホスホセリンミメティック含有ペプチドに関しても現在ホスファターゼ阻害活性になどについて検討を加えている。