腫瘍でのADF/チオレドキシンの活性化機構並びに抗癌剤の影響と作用機序の解析

ADF/硫氧还蛋白在肿瘤中的激活机制及抗癌药物的作用及机制分析

• 批准号: 08266107
• 负责人: 淀井 淳司
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08266107/
• 关键词: ADF; チオレドキシン; レドックス; 抗癌剤耐性; 腫瘍マーカー

HTLV-I感染細胞株培養上清中より分離精製されたATL由来因子(ADF)は大腸菌の還元補酵素チオレドキシン(TRX)のヒト相同体であり、その活性部位にあるシステイン残基を介した酸化還元反応により活性酸素消去作用、細胞増殖促進作用、細胞障害防御作用(抗アポトーシス作用)、転写因子の転写活性調節作用などの多彩な機能を有する因子として報告されている。今回、ADF/TRXをはじめとする細胞内チオールによるレドックス制御が腫瘍細胞の持つ生物学的特性、とくに抗癌剤耐性獲得機構にいかに関与しているかを解析し、以下のような結果が得られた。1)、ADF/TRXの発現増強がシスプラチン、ブレオマイシン、アドリアマイシンなどの抗癌剤に対する耐性獲得機序に関与することが明らかとなった。さらに、ADF/TRXの活性を変化させる薬剤によりこれらの抗癌剤に対する感受性を調節しうること、また、シスプラチンなどの抗癌剤がチオレドキシンリダクターゼ(TRXR)の還元活性を阻害することなどが判明した。以上の結果より、TRX系(ADF/TRXおよびTRXR)は癌治療における新たな分子標的となるうるものと示唆された。2)、肝細胞癌患者の摘出標本を用いた解析により、肝腫瘍組織におけるADF/TRXの発現量が腫瘍マーカーとして、また、シスプラチン感受性のマーカーとして有用である可能性が示唆された。3)、サンドイッチELISA法によるADF/TRXの定量法を開発し、肝細胞癌患者の血清中ADF/TRX値が非担癌肝疾患患者及び健常人よりも有意に高値を示すことを明らかにした。血清中ADF/TRX値が肝細胞癌における腫瘍マーカーとして有用である可能性が示唆された。今後のさらなる検討により、組織、血清中ADF/TRXの定量による臨床診断、ADF/TRXを新たな分子標的とした癌治療など、臨床医学的な応用が期待される。

从HTLV-I感染细胞系的上清液中分离并纯化的ATL衍生因子（ADF）是大肠杆菌辅酶硫糖蛋白（TRX）的人类同源物，据报道是具有多种功能的因素，例如反应性氧气，促进了毒性，抗反应性氧化型（抗反应性氧化）（抗反应性氧化）（抗反应性）（抗反应行为）转录因子，通过其活性部位通过半胱氨酸残基的氧化减少反应。这次，我们分析了包括ADF/TRX在内的细胞内硫醇调节如何参与肿瘤细胞的生物学特性，尤其是在获得抗癌耐药性的机制中，并获得了如下的结果。 1）已经揭示了ADF/TRX的表达增强参与获得对抗癌剂（例如顺铂，博霉素和阿霉素）的抗性的机制。此外，已经发现，改变ADF/TRX活性的药物可以调节对这些抗癌剂的易感性，并且抗癌药（如顺铂）抑制硫代蛋白还原酶还原酶（TRXR）的还原活性。这些结果表明，TRX系统（ADF/TRX和TRXR）可能是癌症治疗中的新分子靶标。 2）使用肝细胞癌患者切除的样品进行分析表明，肝肿瘤组织中ADF/TRX的表达水平可能是肿瘤标记物和顺铂敏感性的标记。 3）我们使用三明治ELISA开发了一种定量的ADF/TRX方法，并发现肝细胞癌患者的血清ADF/TRX水平明显高于患有非癌瘤肝病和健康个体的患者。有人提出，血清ADF/TRX水平可能是肝细胞癌中的肿瘤标记物。未来的进一步研究有望提供临床医学应用，例如组织和血清中ADF/TRX的定量诊断，以及使用ADF/TRX作为新分子靶标的癌症治疗。

项目成果

Hirota,K.: "AP-1 transcriptional activity is regulated by a direct association between thioredoxin and Ref-1." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press). (1997)

Hirota,K.：“AP-1 转录活性由硫氧还蛋白和 Ref-1 之间的直接关联调节。”

Taniguchi,Y.: "A novel promotor sequence is involved in the oxidative stress-induced expression of the adult T cell leuekmia-derived factor(ADF)/human thioredoxin(TRX)gene." Nucleic Acid Res.24. 2746-2752 (1996)

Taniguchi,Y.：“一种新的启动子序列参与氧化应激诱导的成人 T 细胞白血病衍生因子 (ADF)/人硫氧还蛋白 (TRX) 基因的表达。”

Nakamura,K.: "Inhibition of protein kinase C-mediated CD4 down-regulation by oxidative stress in T lymphocytes." J.Immunol.157. 5339-5349 (1996)

Nakamura,K.：“T 淋巴细胞氧化应激抑制蛋白激酶 C 介导的 CD4 下调。”

Sasada,T.: "Redox control of resistance to cis-Diamminedichloroplatinum(II)(CDDP) : Protective effect of human thioredoxin against CDDP-induced cytotoxicity." J.Clin.Invest.97. 2268-2276 (1996)

Sasada,T.：“氧化还原控制顺式二氨二氯铂 (II)(CDDP) 耐药性：人硫氧还蛋白对 CDDP 诱导的细胞毒性的保护作用。”

Masutani,H.: "Transactivation of an oxidative stress sensing protein,human thioredoxin(TRX)by HTLV-I Tax." Immunol.Lett.(in press). (1997)

Masutani, H.：“通过 HTLV-I Tax 反式激活氧化应激传感蛋白人硫氧还蛋白 (TRX)。”