c-kitレセプターチロシンキナーゼの恒常的活性化と腫瘍原性に関する研究

c-kit受体酪氨酸激酶组成型激活及致瘤性研究

• 批准号: 09254234
• 负责人: 金倉 譲
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09254234/
• 关键词: c-kit; チロシンキナーゼ; 活性化変異; 腫瘍; stem cell factor

c-kitレセプターチロシンキナーゼ(KIT)は、造血幹細胞、マスト細胞、生殖細胞、色素細胞や消化管カハール介在細胞に発現されており、これらの細胞の増殖・分化に極めて重要である。一般に、KITのチロシンキナーゼ活性はリガンド(stem cell factor:SCF)依存性に活性化される。しかし、我々はc-kit遺伝子にリガンドからの刺激がなくても恒常的に活性化する変異が存在することを見い出した。c-kit恒常的活性化変異は、kinase領域とjaxtamembrane領域に認められているが、造血器疾患ではkinase領域のAsp814コドン(ヒトではAsp816に対応)が恒常的活性化変異のhot spotであり、マスト細胞増多を伴う骨髄異形成症候群や骨髄線維症、aggressive mastocytosis、急性骨髄性白血病患者から検出されている。一方、jaxtamembrane領域のc-kit活性化変異は、消化管のペースメカ-を担っているカハール細胞由来のヒト消化管ストローマ腫瘍から高率に検出されることが明らかとなった。jaxtamembrane領域のc-kit活性化変異では、恒常的にKITの二量体化が生ずるが、kinase領域の恒常的活性化変異によるKITの恒常的活性化や増殖シグナルには細胞外領域は必須ではなかった。しかし、kinase領域変の変異KITもモノマーとしては作用せず細胞内領域における二量体化が必要であった。また、野性型KITならびに恒常的活性化変異KIT^<Val814>の細胞内領域のTyr残基をPheに置換したミュータントを作製し検索すると、恒常的活性化変異KIT^<V814>による細胞増殖や腫瘍化にはkinase insert部のTyrを介したシグナルが重要であることが明らかとなった。

C - kit レ セ プ タ ー チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ は, hematopoietic stem cells (kit), マ ス ト, pigment cells, reproductive cells や digestive tube カ ハ ー ル interfaces in cell に 発 now さ れ て お り, こ れ ら の cells の raised colonization, differentiation に extremely め て important で あ る. General に, KIT の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ active は リ ガ ン ド (stem cell factor: SCF) dependence に activeness さ れ る. し か し, I 々 は c - kit heritage 伝 son に リ ガ ン ド か ら の stimulus が な く て も constant に activeness す る variations exist different が す る こ と を see い out し た. C - kit constant activity - different は, kinase domain と に jaxtamembrane field to recognize め ら れ て い る が, hematopoietic disorders で は kinase domain の Asp814 コ ド ン (ヒ ト で は Asp816 に 応) seaborne が constant activation - different の hot spotであ る, スト スト hyperplasia of cells を with う myelodysplastic syndrome や myelodysplastic syndrome, aggressive mastocytosis, patients with acute myeloid leukemia う ら検 る る る. One party, jaxtamembrane の kit activeness - c - different は, digestive tube の ペ ー ス メ カ - を bear っ て い る カ ハ ー ル cell origin の ヒ ト digestive tube ス ト ロ ー マ swollen sores か ら high rate に 検 out さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. の jaxtamembrane field kit activeness - c - different で は, constant に kit の born two quantity body change が ず る が, kinase domain の constant activation - different に よ る kit の constant activeness や raised colonization シ グ ナ ル に は は extracellular domain must be で は な か っ た. し か し, kinase domain - の - different KIT も モ ノ マ ー と し て は role せ ず intracellular domain に お け る 2 quantity body change が necessary で あ っ た. ま た, wild type KIT な ら び に constant activation - different KIT ^ < Val814 > の intracellular domain の Tyr residues を Phe に replacement し た ミ ュ ー タ ン ト を cropping し 検 cable す る と, constant activity - different KIT ^ < V814 > に よ る cells raised colonization や swollen sores change に は kinase The insert department <s:1> Tyrを is responsible for <s:1> たシグナ が が が が important である とが とが and ら ら となった.

项目成果

Matsumura,I., et al.: "Thrombopoietin-induced differentiation of a human megakaryoblastic leukemia cell line,CMK,involves transcriptional activation of p21^<WAF1/Cipl> by STATS." Mol.Cell.Biol.17. 2933-2943 (1997)

Matsumura,I. 等人：“血小板生成素诱导的人巨核细胞白血病细胞系 CMK 的分化涉及 STATS 对 p21^<WAF1/Cipl> 的转录激活。”

Horikawa,Y., et al: "Markedly reduced expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombocythemia." Blood. 90. 4031-4038 (1997)

Horikawa,Y. 等人：“原发性血小板增多症中血小板 c-mpl 受体的表达显着降低。”

Endo,T.,A., et.al.: "A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases." Nature. 387. 921-924 (1997)

Endo,T.,A., et.al.：“一种含有 SH2 结构域的新蛋白质，可抑制 JAK 激酶。”

Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)

Hirota,S. 等人：“人胃肠道间质瘤中 c-kit 的功能获得突变。”

Oritani,K., et al.: "Matrix glycoprotein SC1/ECM2 augments B lymphopoiesis." Blood. 90. 3404-3413 (1997)

Oritani,K. 等人：“基质糖蛋白 SC1/ECM2 增强 B 淋巴细胞生成。”