受容体からの分化と腫瘍化のシグナル

来自受体的分化和致瘤信号

• 批准号: 12215080
• 负责人: 金倉 譲
• 金额: $ 67.2万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215080/
• 关键词: サイトカイン; アポトーシス; 造血幹細胞; 転写因子; 増幅; 自己複製; 細胞周期; 造血器腫瘍; 受容体; 増殖; 造血; シグナル伝達; 腫瘍; Anamorsin; 分化

サイトカイン受容体下流に存在する新規抗アポトージス分子Anamorsin(AM)についての解析を行った。AM欠損マウスは胎生致死で、肝臓、脾臓の造血組織が萎縮し、著明な貧血を呈した。AM欠損胎児肝において、造血幹/前駆細胞や未熟赤芽球分画の絶対数は減少していなかったが、分化に伴い造血細胞のアポトーシス亢進により、二次造血が障害され造血不全をきたすと考えられた。造血器腫瘍細胞におけるAMの発現について、組織レベルでの蛋白発現を調べると、白血病やリンパ腫の一部に高発現していることが明らかとなった。また、NotchやHOXB4は造血幹細胞の増幅に関与していることが知られている。Notch 1やHOXB4によりc-mycの転写の亢進が認められ発現が誘導されたことから、c-mycを造血幹細胞に導入し造血幹細胞への効果を検討した。c-mycにより造血幹細胞のコロニー形成能が増加し、放射線照射マウスに移植すると造血再構築能が上昇していた。また、造血幹細胞の自己複製過程においてPBX1はHOXB4の活性を負に制御している。そこで、内因性のHOX/PBX1複合体の活性を変化させ得るPBX1との結合領域部分のHOXタンパクのdecoyペプチドを設計、合成し、ヒト臍帯血造血幹細胞に導入し造血幹細胞の自己複製能や多分化能に及ぼす影響について検討を行なった。その結果、HOXタンパクのdecoyペプチドは、細胞周期制御因子の発現調節を介して造血幹細胞の自己複製を亢進させた。

A new anti-tumor molecule Anamorsin(AM) is present in the downstream of the receptor. AM damage caused by fetal death, liver damage, spleen damage and hematopoietic tissue atrophy, anemia AM damage to fetal liver, hematopoietic stem/progenitor cells, immature red buds and the absolute number of cells decreased, differentiation associated with hematopoietic cell failure, secondary hematopoietic impairment, hematopoietic insufficiency and other factors. Hematopoietic tumor cell AM production is regulated, tissue protein production is regulated, leukemia cell mass is highly developed. Notch and HOXB4 are related to the growth of hematopoietic stem cells. Notch 1, HOXB4, and c-myc are introduced into hematopoietic stem cells. c-myc increases the ability of hematopoietic stem cells to form, and the ability of hematopoietic remodeling increases after radiation irradiation. PBX1 and HOXB4 are active in the replication process of hematopoietic stem cells. To investigate the design, synthesis, and effect of endogenous HOX/PBX1 complex decoy on PBX1 binding domain on hematopoietic stem cell replication and differentiation. As a result, HOX decays and regulates the production of cell cycle control factors, which can promote the replication of hematopoietic stem cells.

项目成果

Notch signals inhibit the development of erythroid/megakaryocytic cells by suppressing GATA-1 activity through the induction of HES1

• DOI: 10.1074/jbc.m406788200
• 发表时间: 2005-02-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ishiko, E;Matsumura, I;Kanakura, Y
• 通讯作者: Kanakura, Y

Matsumura,I., et al.: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275(8). 5553-5559 (2000)

Matsumura,I., et al.：“D 型细胞周期蛋白表达的增加与 cdc2 活性的降低一起导致人类血小板生成素依赖性造血细胞系的巨核细胞分化。”J.Biol.Chem.. 275(8)。

Nishimura, J., et al.: "Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Related Disorders"Springer-Verlag. 235-246 (2003)

Nishimura, J. 等人：“阵发性夜间血红蛋白尿症和相关疾病”Springer-Verlag。

GATA transcription factors inhibit cytokine-dependent growth and survival of a hematopoietic cell line through the inhibition of STAT3 activity

• DOI: 10.1074/jbc.m413461200
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ezoe, S;Matsumura, I;Kanakura, Y
• 通讯作者: Kanakura, Y

Identification of a cytokine-induced antiapoptotic molecule anamorsin essential for definitive hematopoiesis.

• DOI: 10.1084/jem.20031858
• 发表时间: 2004-02-16
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Shibayama H;Takai E;Matsumura I;Kouno M;Morii E;Kitamura Y;Takeda J;Kanakura Y
• 通讯作者: Kanakura Y