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c-kitレセプターチロシンキナーゼの恒常的活性化と腫瘍原性に関する研究

c-kit受体酪氨酸激酶组成型激活及致瘤性研究

基本信息

批准号：
08265233
负责人：
金倉譲
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

c-kitレセプターチロシンチナーゼ(KIT)は、リガンド(stem cell factor:SCF)依存性に活性化される。このKIT/SCFシステムは、造血幹細胞、マスト細胞、生殖細胞や色素細胞の増殖・分化に必須である。我々は、c-kit遺伝子にリガンドが存在しなくても恒常的に活性化するgain-of function変異が存在することを見いだした。特に、kinase領域のAsp^<816>コドン(マウスではコドン814)は恒常的活性化変異のhot spotであり造血器腫瘍の発症に関与していると考えられる。一般に、KITは二量体化し細胞内にシグナルを伝達することが知られているが、kinase領域内のc-kit変異では細胞外領域におけるダイマー形成は認められなかった。kinase領域に変異によるKITの恒常的活性化や腫瘍化シグナル伝達系における細胞外領域の役割を検討するため、野生型(wild type)KIT^<WT>と恒常的活性化KIT^<Tyr814>の細胞外領域を欠失させたDel(Δ)KIT^<WT>とΔKIT^<Tyr814>を作製し、KIT陰性であるIL-^3依存性細胞株BA/F^3へ導入した。ΔKIT^<WT>導入BA/F^3細胞では、ΔKIT^<WT>のチロシンリン酸化や活性化は認められず、IL-^3非存在下では増殖反応を示さなかった。一方、ΔKIT^<Tyr814>導入BA/F^3細胞では、ΔKIT^<Tyr814>の恒常的活性化が認められ、導入細胞もIL-^3非依存性に増殖した。このΔKIT^<Tyr814>によるIL-^3非依存性増殖は、KIT^<W42>(KITのdominant negative型)によりほぼ完全に抑制された。さらに、ΔKIT^<Tyr814>は、KIT^<WT>やKIT^<W42>と共沈することが明らかとなった。以上の結果より、kinase領域のc-kit変異によるKITの活性化やシグナル伝達系には細胞外領域は必須ではないが、モノマーで作用するものではなく細胞内領域における相互作用が重要であると考えられた。

c-kit レセプターチロシンチナーゼ (KIT), リガンド (stem cell factor: SCF) dependent activation される. It is necessary for the proliferation and differentiation of このKIT/SCF stem cells, hematopoietic stem cells, stem cells, germ cells and pigment cells. My 々は, c-kit legacy 伝子にリガンドがexistent しなくてもconstant にactivation するgain-of function変different することを见いだした. Special, kinase field のAsp^<816>コドン(マウスではコドン814) は constant activation change のhot SpotでありHematopoietic organ tumorの発 syndromeに关与していると考えられる. General に, KIT は two-quantity し intracellular にシグナルを伝达することが知られているが, kin The c-kit in the ase field is different and the extracellular field is formed. The kinase domain is different and the constant activation and swelling of the KIT is the same as that of the extracellular domain. The wild type is Type)KIT^<WT> and constant activation of KIT^<Tyr814> in the extracellular domain are not lost. Del(Δ)KIT^<WT> and ΔKIT^<Tyr814> are produced and KIT-negative and IL-^3-dependent cell lines BA/F^3 are introduced. ΔKIT^<WT> can be introduced into BA/F^3 cells, and ΔKIT^<WT> can be used for acidification, activation, and proliferation in the absence of IL-^3. On the one hand, ΔKIT^<Tyr814> can be introduced into BA/F^3 cells, ΔKIT^<Tyr814> can be recognized as a constant activation, and the introduced cells can be IL-3-independently propagated.このΔKIT^<Tyr814>によるIL-^3 non-dependent proliferation, KIT^<W42>(KIT's dominant negative type) によりほぼcomplete inhibition.さらに、ΔKIT^<Tyr814>は、KIT^<WT>やKIT^<W42>と合恙ることが明らかとなった. The above results show that the c-kit is different in the kinase field and the activation system of KIT is in the extracellular field. It is necessary to interact with each other in the intracellular domain and it is important to interact with it.

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Kanakura,Y.,Ikeda,H.,et al.: "The c-kit receptor tyrosine kinase:its role in hematological malignancies" Cancer J.9. 79-82 (1996)

Kanakura,Y.,Ikeda,H.,et al.：“c-kit 受体酪氨酸激酶：其在血液恶性肿瘤中的作用”Cancer J.9。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

松村到、金倉譲: "Annual Review 血液 1997" 高久史麿、宮崎澄雄、斎藤英彦、溝口秀昭、坂田洋一編集, 277 (1997)

Itaru Matsumura、Yuzuru Kanekura：“Annual Review Blood 1997”，由 Fumaro Takahisa、Sumio Miyazaki、Hidehiko Saito、Hideaki Mizoguchi 和 Yoichi Sakata 编辑，277 (1997)