TLRを介して誘導されるIL-18依存性アトピー性皮膚炎の病態形成機構

TLRs诱导IL-18依赖性特应性皮炎的发病机制

• 批准号: 13226125
• 负责人: 中西 憲司
• 金额: --
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226125/
• 关键词: パターン認識受容体; 炎症性サイトカイン; 皮膚ケラチノサイト; アトピー性炎症; KCASP1Tg; KIL-18Tg; 肥満細胞; 好塩基球

病原体由来の菌体成分は、パターン認識受容体を介して、樹状細胞を刺激して、IL-12,IL-18等の炎症性サイトカインを誘導する。我々は既にIL-18がIgE産生を誘導することを明らかにした。今回、我々は菌体成分が皮膚ケラチノサイトを刺激して、IL-18の産生を誘導することで、アトピー性炎症を誘導するのではないかと着想した。そこで、本研究では皮膚ケラチノサイトからのIL-18の過剰な産生が原因でアトピー性皮膚炎が誘導されることを、caspase-1とIL-18トフンスジェニックマウス(Tg)を用いて証明したので、その成果を報告する。皮膚ケラチノサイト(KC)に特異的にcaspase-1あるいはIL-18を過剰発現させたTg(それぞれKCASP1Tg、KIL-18Tgと呼ぶ)は、SPF飼育下でも高IgE血症を呈し、自然にアトピー性皮膚炎(AD)を発症した。はじめに、KCASP1Tgで認めるADがIL-18の過剰分泌によることを明らかにするため、IL-18KOマウスと交配してIL-18を欠損したKCASP1Tgを樹立した。このマウスでは、血清IgE値が低下しており、またADの発症も完全に阻止された。KIL-18Tgも高IgE血症を伴う著明なADを呈したが、ADの発症時期はKCASP1Tgに比して遅かった。IL-1を欠損したKCASP1TgマウスもKIL-18Tgと同様に、ADの発症時期は遅れた。更にKCASP1Tgマウスからstat6を欠損させたマウスでは、IgE産生は完全に抑制されたが、AD皮膚症状は変化しなかった。以上の結果から、KCからの過剰なIL-18の産生は、stat6を介することなく、IgE非依存的に、直接的に肥満細胞や好塩基球を刺激して、ヒスタミン産生を誘導することでアトピー性皮膚炎を発症させること、そしてIL-1はADの発症を促進することが明らかとなった。

Pathogen origin cell components, receptor recognition, dendritic cell stimulation, IL-12,IL-18 and other inflammatory response I am not interested in IL-18 production. In the present study, we consider that bacterial components can induce skin inflammation and IL-18 production. In this study, we report on the causes of IL-18 overproduction in skin dermatitis and its induction by caspase-1 and IL-18. Skin allergy (KC)-specific caspase-1, IL-18 and Tg(including KCASP1 Tg, KIL-18Tg and Tg) are associated with the development of hyperIgE in SPF, and with the development of AD. KCASP 1 Tg is recognized by IL-18 and IL-18KO. The serum IgE level is low and the AD syndrome is completely prevented. KIL-18Tg is associated with AD onset, and AD onset is associated with KCASP1Tg. IL-1 is deficient in KCASP1Tg and KIL-18Tg is deficient in AD. KCASP1Tg is not enough to suppress IgE production, AD skin symptoms are not enough The results showed that IL-18 production was mediated by stat6, IgE independent, direct fat cell and basal cell stimulation, IL-18 production was induced, and AD development was promoted.

项目成果

Nakanishi K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses."Annu.Rev.Immunol.. 19. 423-474 (2001)

Nakanishi K. 等人：“Interleukin-18 调节 Th1 和 Th2 反应。”Annu.Rev.Immunol.. 19. 423-474 (2001)

Naka, T., et al.: "SOCS(Suppressor Of Cytokine Signaling)-/SSI(STAT induced STAT Inhibitor)-1-defficient hepatic NKT cells participate in severe hepatitis through dysregulated cross-talk inhibition of IFN-γand IL-4 signaling in vivo"Immunity. 14. 535-545

Naka, T. 等人：“SOCS（细胞因子信号传导抑制剂）-/SSI（STAT 诱导的 STAT 抑制剂）-1 缺陷肝 NKT 细胞通过 IFN-γ 和 IL-4 的串扰抑制失调参与严重肝炎14. 535-545

Nakanishi, K., et al.: "Cytokine Therapeuticx in Infectious Diseases (Holland, S.M.eds.)"Lippincott Williams & Wilkins. 26 (2001)

Nakanishi, K. 等人：“传染病中的细胞因子治疗（Holland，S.M.eds.）”Lippincott Williams

Seki, B., et al.: "Lipopolysaccharide-induced IL-18 selection from murine Kupffer cells independently of Myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1β"J. Immunol.. 166. 2651-2657 (2001)

Seki, B. 等人：“脂多糖诱导的小鼠 Kupffer 细胞中的 IL-18 选择与骨髓分化因子 88 无关，该因子在诱导 IL-12 和 IL-1β 的产生中发挥着重要作用”J.Immunol.. 166 .2651-2657 (2001)

Tanaka, T., et al.: "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis model mice, NC/Nga"Int. Arch. Allergy Immunol.. 125. 236-240 (2001)

Tanaka, T. 等人：“特应性皮炎患者和特应性皮炎模型小鼠 NC/Nga 的血清中白细胞介素 18 升高”Int.