IL-18の示すアレルギー誘導作用の遺伝子改変マウスを用いた個体レベルでの解析

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IL-18を正常BALB/cマウスに投与すると、投与量依存的にIL-4とIL-13の産生が誘導され、更にIgE産生が誘導される。そこで我々はIL-18によるIgE産生誘導機構を検討した。IL-18をIL-4KO、IL-4RKOに投与してもIgE産生が誘導されないことから、このIgE産生はIL-4の作用による。次に既に作製済みのCaspase-1TgマウスとSTAT6KOマウスを交配して、STAT6-/-Caspase-1Tgを作製したが、IgE産生は全く認められなかった。以上のことから、IL-18の作用でIL-4の産生が誘導され、引き続きSTAT6が活性化され、IgE産生がおこることが明らかになった。一方、IL-18をIL-12とともに正常マウスに投与するとIgE産生はおこらず、血清中に高濃度のIFN-γが検出された。即ちIL-18はそれ単独ではIL-4依存性にIgE産生を誘導するが、IL-12が共存すると全く反対の作用を示すことが示された。実際、Caspase-1TgマウスでもIFN-γ産生は認められず、Propionibacterium acnes(P.acnes)あるいはIL-12を投与するとIFN-γ産生が誘導された。同じ因子がIL-12の共存の有無によって全く異なる作用を示すことが明らかになった。実際にIL-18が単独で誘導される感染系を調べたところ、ヒトではLepromatous Leprosy(LL)(Th2型の応答と考えられる)患者ではIL-18が有意に上昇し、LLの治療によってもその値は減少した。また、MyD88KOマウスのKupffer細胞をLPSで刺激するとIL-12の産生はおこらず、IL-18の産生が認められた。この様にIL-12産生を伴わないIL-18産生例が認められた。今後は、何故IL-12の有無によってIL-18の示す生物活性が異なるのかを、分子論的に明らかにしたい。