アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病

• 批准号: 15016101
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016101/
• 关键词: 酵素阻害剤; 老化; アルツハイマー病; ドラッグデザイン; セクレターゼ; アスパラギン酸プロテアーゼ; アミロイド産生

近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療をめざすことを目的として研究を行った.β-セクレターゼ(BACE)はアスパラギン酸プロテアーゼであることが知られているが,この種の酵素には基質遷移状態をミミックした阻害剤が有効であることが,我々の行ってきたレニンやHIVプロテアーゼの阻害剤研究で明かになっている.そこで,野生型APPのβ-セクレターゼ切断部位遷移状態をミミックしたβ-セクレターゼ阻害剤のデザインと合成を行った.基質切断部位を基にしたオクタペプチドKMI-008(Glu-Val-Leu-Pns-Asp-Ala-Glu-Phe)がβ-セクレターゼ阻害活性を示したので,これをリードとしてオプチマイゼーションを行い,ヒドロキシメチルカルボニルアイソステアとしてフェニルノルスタチン(Pns)を有する小分子型高活性β-セクレターゼ阻害剤KMI-358とKMI-370を合成することに成功した.このうちKMI-370はIC50が3.4nMという高活性を示し,BACEl-HEK293細胞からsAPPβの放出を用量依存的に阻害した.

Recent advances in the study of diseases include: α-,β-, γ-, βThese enzymes are related to each other and are responsible for the accumulation of β-protein (Aβ), the cause of senile plaques. The enzyme activity is controlled by the enzyme.β-C-C-E (BACE) is a new type of enzyme. It is a new type of enzyme. In this case, the transition state of β-cliques in wild-type APP is determined by the synthesis of β-cliques and inhibitors. KMI-008 Matrix cutting site (Glu-Val-Leu-Pns-Asp-Ala-Glu-Phe) β-The synthesis of small molecular high activity β-isoforms KMI-358 and KMI-370 was successful. The IC50 of KMI-370 was 3.4 nM and the activity of BACEl-HEK293 cells was high.

项目成果

Yoshio Hamada: "Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(16). 2727-2730 (2003)

Yoshio Hamada：“酰基对 HIV-1 蛋白酶抑制剂水溶性前药中 O→N 酰基迁移的影响。”生物有机药物化学快报 13(16) 2727-2730 (2003)。

Daisuke Shuto: "KMI-008,a novel β-secretase inhibitor containing a hydroxymethylcarbonyl isostere as a transition-state mimic : design and synthesis of substrate-based octapeptides."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4273-4276 (2003)

Daisuke Shuto：“KMI-008，一种新型 β-分泌酶抑制剂，含有羟甲基羰基电子等排体作为过渡态模拟物：基于底物的八肽的设计和合成。”生物有机药物化学快报 13(24) 4273-4276。 ）

Tooru Kimura: "KMI-358 and KMI-370,highly potent and small-sized BACE1 inhibitors containing phenylnorstatine."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 14(6). 1527-1531 (2004)

Tooru Kimura：“KMI-358 和 KMI-370，含有苯基去甲他汀的高效小型 BACE1 抑制剂。”《生物有机药物化学快报》。

Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of substrate-based β-secretase inhibitors."Biopolymers. 71(3). 290 (2003)

Yoshiaki Kiso：“基于底物的 β-分泌酶抑制剂的设计和合成”。Biopolymers 71(3)。

Yoshio Hayashi: "A novel approach of water-soluble paclitaxel prodrug with no auxiliary and no byproduct : Design and synthesis of isotaxel."Journal of Medicinal Chemistry. 46(18). 3782-3784 (2003)

Yoshio Hayashi：“一种无辅助且无副产物的水溶性紫杉醇前药的新方法：异紫杉醇的设计和合成。”药物化学杂志。