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アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成
设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病
批准号：
15016101
负责人：
木曽 良明
金额：
$4.42万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2003 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016101/
关键词：
酵素阻害剤老化アルツハイマー病ドラッグデザインセクレターゼアスパラギン酸プロテアーゼアミロイド産生

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项目成果

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近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療をめざすことを目的として研究を行った.β-セクレターゼ(BACE)はアスパラギン酸プロテアーゼであることが知られているが,この種の酵素には基質遷移状態をミミックした阻害剤が有効であることが,我々の行ってきたレニンやHIVプロテアーゼの阻害剤研究で明かになっている.そこで,野生型APPのβ-セクレターゼ切断部位遷移状態をミミックしたβ-セクレターゼ阻害剤のデザインと合成を行った.基質切断部位を基にしたオクタペプチドKMI-008(Glu-Val-Leu-Pns-Asp-Ala-Glu-Phe)がβ-セクレターゼ阻害活性を示したので,これをリードとしてオプチマイゼーションを行い,ヒドロキシメチルカルボニルアイソステアとしてフェニルノルスタチン(Pns)を有する小分子型高活性β-セクレターゼ阻害剤KMI-358とKMI-370を合成することに成功した.このうちKMI-370はIC50が3.4nMという高活性を示し,BACEl-HEK293細胞からsAPPβの放出を用量依存的に阻害した.
期刊论文(7)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Yoshio Hamada: "Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(16). 2727-2730 (2003)
Yoshio Hamada：“酰基对 HIV-1 蛋白酶抑制剂水溶性前药中 O→N 酰基迁移的影响。”生物有机药物化学快报 13(16) 2727-2730 (2003)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Daisuke Shuto: "KMI-008,a novel β-secretase inhibitor containing a hydroxymethylcarbonyl isostere as a transition-state mimic : design and synthesis of substrate-based octapeptides."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4273-4276 (2003)
Daisuke Shuto：“KMI-008，一种新型 β-分泌酶抑制剂，含有羟甲基羰基电子等排体作为过渡态模拟物：基于底物的八肽的设计和合成。”生物有机药物化学快报 13(24) 4273-4276。 ）
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Tooru Kimura: "KMI-358 and KMI-370,highly potent and small-sized BACE1 inhibitors containing phenylnorstatine."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 14(6). 1527-1531 (2004)
Tooru Kimura：“KMI-358 和 KMI-370，含有苯基去甲他汀的高效小型 BACE1 抑制剂。”《生物有机药物化学快报》。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of substrate-based β-secretase inhibitors."Biopolymers. 71(3). 290 (2003)
Yoshiaki Kiso：“基于底物的 β-分泌酶抑制剂的设计和合成”。Biopolymers 71(3)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    国内基金
    海外基金
    NLRX1乳酰化靶向FYCO1诱导心脏衰老的作用和机制研究
    • 批准号：
      2026JJ30184
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      邓平
    • 依托单位：
      长沙市中心医院
    多因素耦合下沥青氧化老化自由基动态演变规律与氧化传质行为研究
    • 批准号：
      2026JJ90005
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      朱崇政
    • 依托单位：
      湘潭大学
    “益肾调督”法电针促肾脑互作以改善快速老化小鼠神经炎症的机制研究
    • 批准号：
      JCZRLH202600828
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
    • 依托单位：
      湖北中医药大学
    基于时间医学研究益气活血法介导H2S－NAD＋通路抗血管老化保护心肌缺血再灌注损伤的作用机制
    • 批准号：
      2026JJ81004
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      陈聪
    • 依托单位：
      湖南中医药大学