難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究

淀粉样蛋白形成抑制肽的合成研究攻克疑难杂症

• 批准号: 08F08454
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08454/
• 关键词: アルツハイマー病; βアミロイド; ペプチド合成

アルツハイマー病はβアミロイド沈着を特徴としているが、高齢化社会における難病として、その病因解明と治療薬開発が近年特に重要視されており、治療薬として、セクレターゼ阻害剤、ワクチンなどが研究されている。一方、アミロイド沈着すなわちアミロイドーシスにより、腎臓病や神経障害などが起こることが知られている。本研究は、アミロイドβペプチドの凝集過程に着目して、これまで培ってきたアミノ酸・ペプチドのN-メチル化による膜透過性向上の手法や低分子化、ペプチドミメティクス化の手法を用いて、アミロイド生成を阻害する物質を見出すことをめざした。N-メチル化アミノ酸の縮合反応は、強力な縮合試薬(N-[(diiethylamino)-1H-1,2,3-tri-azolopyridinylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxideや1-hydroxy-7-azabenzotriazole)と塩基としてdiisopropyl ethylamineを用いて行った。以下のN-メチル化ペプチドを合成した。i)N-MeHis6-Amyloid β peptide(1-42).ii)N-MeGly9-Amyloidβ peptide(1-42).iii)N-MeGly29-Aniyloid β peptide(1-42).iv)N-MeIle31-Amyloid β peptide(1-42).v)N-MeVal36-Amyloid β peptide(1-42).vi)N-MeGly38-Amyloid β peptide(1-42).

阿尔茨海默氏病的特征是β-淀粉样蛋白沉积，但作为衰老社会中的一种顽固性疾病，对其病因的阐明和治疗药物的发展尤为重要，并且对泌尿酶抑制剂和疫苗的研究正在作为治疗药物进行。另一方面，众所周知，淀粉样蛋白沉积或淀粉样变性会引起肾脏疾病和神经系统疾病。这项研究的重点是淀粉样蛋白β肽的聚集过程，旨在找到使用已培养的方法来抑制淀粉样蛋白产生的物质，这些方法通过N-甲基化氨基酸和肽的N-甲基化来改善膜渗透性，以及减少分子和肽量的方法。 N-甲基化氨基酸的凝结反应是使用有效的凝试剂（N - [（（二乙基氨基）-1H-1,2,3-三 - 三唑二甲基甲基甲基甲基）-N-甲基甲基氨基氨基氨酸N-氧化物N-氧化物和1-羟基-7-二氧二氮杂） - 二甲基二甲基氨基酶-7-7-氮杂二氮糖基氮糖酶-7-氮杂二氮糖酶，进行了凝结氨基酸。乙胺作为碱。合成以下N-甲基化的肽：i）N-Mehis6-淀粉样β肽（1-42）.II）N-Megly9-淀粉样β肽（1-42）.IIII .IIII）N-Megly29-29-Aniyyloidβ肽（1-42）.1-1-42）.1-1-42）n-β1-肽（1-42）.v）N-Meval36-淀粉样β肽（1-42）.vi）N-Megly38-淀粉样β肽（1-42）。